丹参川芎嗪注射液（恤彤®，国药准字H52020959）是中药丹参的提取液与盐酸川芎嗪单体组成的复方注射液。丹参有效成分丹参素与盐酸川芎嗪协同起效，具有活血化瘀的功效，主要用于治疗脑梗死和冠心病。该药于 2004 年上市，目前被纳入《中国缺血性中风中成药合理使用指导规范》[1]、《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》[2]、第 2 版《冠心病合理用药指南》[3]中，作为治疗脑梗死和冠心病的推荐用药。基于目前现有的循证证据，丹参川芎嗪注射液在治疗脑梗死和冠心病方面，大样本高质量的循证证据偏少，证据级别普遍偏低，尚不能提供规范合理的用药指导。为进一步提高临床医生对该药的认识，更好地指导临床合理使用该药，来自全国心脑血管疾病、方法学及药学等领域的相关专家起草了《恤彤®丹参川芎嗪注射液临床应用专家共识》。
1 共识编制方法及过程
本共识在充分考虑临床研究证据和专家经验的基础上，针对临床一线调查总结的临床问题，转化为 PICO 问题。根据 PICO 问题，以“丹参川芎嗪”为主题词，在中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed 数据库、EMbase数据库、Corchrane Library 数据库进行文献检索，经行证据汇总，对有证据支持的意见，通过GRADE 进行循证评价。本共识推荐意见/共识建议的形成，主要考虑 4 个方面的因素：临床实际、证据质量、临床疗效、用药安全性，通过名义组法进行实施，对于有证据支持的意见，依据 GRADE 形成的证据概要表，通过 GRADE 网格计票并形成最终的推荐意见；对于无高质量证据支持的意见/建议，则依据多数投票规则，以超过 50%投票形成最终的共识建议，有待于以后今后高级别证据证实。
2 临床问题清单
本共识主要回答 9 个临床问题：①丹参川芎嗪注射液适合改善脑梗死和冠心病哪些临床表现；②丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死和冠心病是否需要中医辨证；③丹参川芎嗪注射液适合治疗脑梗死哪个疾病阶段；④丹参川芎嗪注射液适合治疗脑梗死和冠心病哪个疾病分型；⑤丹参川芎嗪注射液用于治疗脑梗死静脉溶栓或机械取栓时如何掌握介入时机；⑥丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死和冠心病时如何掌握用药剂量和疗程；⑦丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死和冠心病时，如何选择溶媒和滴速；⑧丹参川芎嗪注射液在临床应用时，有哪些注意事项和禁忌；⑨丹参川芎嗪注射液在临床应用时常见不良反应及其处理方法是什么。
3 中医理论基础
脑梗死属中医学“中风”范畴，其病位在脑髓血脉，病机可归纳为虚、火、风、痰、气、血六端，其中血瘀证是急性期乃至恢复期最为常见的证素，贯穿于中风病的始终，在缺血性中风病中尤为重要[4]。冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛属中医学“胸痹心痛病”范畴，病位在心脉，病机多为虚实夹杂，瘀血是胸痹的主要致病因素，贯穿整个病理过程，病机的发生发展多与血瘀密切相关。
丹参为双子叶植物唇形科丹参的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，性味苦，微寒，归心、心包、肝经，有活血祛瘀、调经止痛、除烦安神、凉血消痈之功，对于各类瘀血阻滞证及疮痈肿痛、心神不宁证均有较好的治疗效果[5]。川芎嗪为伞形科植物川芎根茎的主要有效成分，其中盐酸川芎嗪( ligustrazine hydrochloride，LTH)是川芎嗪的盐酸盐，现已人工合成，是目前市售川芎嗪主要存在形式之一。盐酸川芎嗪与中药川芎有效成分川芎嗪化学结构相似，川芎性味辛温，丹参性味苦微寒，二者寒温并用，相辅相成，充分发挥川芎嗪的药理作用，共奏活血化瘀功效。
4 药学研究
4.1 物质基础
丹参川芎嗪注射液为复方制剂，化学主要成份为盐酸川芎嗪 100 mg（化学名为 2,3,5,6-四甲基吡嗪盐酸盐）和丹参素 2 mg[化学名为 β-(3,4-二羟基苯基)乳酸]。本品为灭菌水溶液，pH 2.0~3.5，本品每 1 mL 中含丹参（C9H10O5）0.36~0.45 mg，含盐酸（C8H12N2·HCl·2H2O）为标示量的90.0%~110.0%。
4.2 药代动力学
丹参素对盐酸川芎嗪的药动学过程无明显影响，多次给予无蓄积现象。通过 HPLC 测定大鼠血浆样品中盐酸川芎嗪的药代动力学特征，盐酸川芎嗪主要药动学参数为 t1/2=(40.01±14.68) min，Cmax=(87.45±35.87) mg·L-1，AUC0-∞=(4.252 2±2.095 8) g·L-1·min-1。盐酸川芎嗪在人体内的半衰期t1/2=0.5~1.3 h，代谢速度极快，属快速处置类药物[6]。大鼠静注丹参川芎嗪注射液，盐酸川芎嗪在大鼠体内经尿液、粪便和胆汁排泄的原形药物的量极少，盐酸川芎嗪大部分以其他代谢物的形式从体内消除，药物排泄量在 0~2 h 最高，随时间推移逐渐下降，与其在体内代谢快的特征一致[7-8]。
4.3 药理研究
丹参川芎嗪注射液具有抗血小板聚集，扩张冠状动脉，降低血液粘度，加速红细胞的流速，改善微循环，并具有抗心肌缺血和心肌梗死的作用。
4.3.1 对脑血管系统的药理作用
丹参川芎嗪注射液对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。丹参川芎嗪注射液能抑制 MDA 的产生，可有效的清除大鼠体内的氧自由基，从而加大血管内皮对于血栓的抵抗能力，并且该药能够对患者的血管平滑肌起到扩张的作用，从而扩张脑局部血管改善脑血流情况，加大脑部血流量，能使大鼠局灶性脑缺血梗死范围缩小，缓解脑部缺血、缺氧的症状[9-10]。此外，丹参川芎嗪注射液能够显著降低脑组织含水量，够减轻脑组织水肿[11-12]。
4.3.2 对心血管系统的药理作用
丹参川芎嗪注射液对心脏缺血再灌注损伤具有保护作用。丹参川芎嗪可以有效改善大鼠心肌缺血程度，调节心肌供血，降低心肌梗死对左心室收缩功能的损伤，降低 cTnI 保护心脏功能，而其可能机制是通过提高超氧化物 SOD 的表达，降低 MDA 达到抗氧化的作用[13]。能有效减轻缺血再灌注引起的左心室功能下降，减少心肌细胞 LDH，CK 的释出[14]。
5 丹参川芎嗪注射液临床研究
5.1 治疗脑梗死的临床研究
1 项纳入 23 个随机对照试验，包含 2 196 例患者的荟萃分析显示[15]：丹参川芎嗪注射液联合西医常规治疗在总有效率(RR=1.18，95%CI[1.14，1.23])、神经功能缺损(MD=－3.63，95%CI[－4.43，－2.82])和日常生活活动能力(MD=12.05，95%CI[7.38，16.71])改善方面优于单独西医常规治疗。1 项随机对照试验[16]，将急性脑梗死患者 326 例，随机分为 2 组，治疗组给予丹参川芎嗪注射液联合长春西汀、常规治疗，对照组给予长春西汀联合常规治疗，结果显示丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗急性脑梗死能显著增加患者局部脑血流(rCBF)、缩短脑电图棘波波幅(EEG)和恢复至正常水平的时间，明显降低欧洲卒中量表(ESS)评分，改善患者血液流变学效应。1 项随机对照试验[17]，将急性脑梗死患者 136 例，随机分为 2 组，治疗组给予丹参川芎嗪注射液联合依达拉奉，对照组给予依达拉奉，结果表明丹参川芎嗪注射液联合依达拉奉能显著改善神经功能缺损评分。
5.2 治疗冠心病的临床研究
1 项纳入 12 个随机对照试验，包含 1 248 例不稳定性心绞痛患者的荟萃分析显示[18]：丹参川芎嗪注射液联合西医常规治疗在临床显效率(OR=2.09，95%CI[1. 66，2.63])、心电图显效率(OR =2.00，95%CI[1.41，2.85])方面优于单独西医常规治疗。1 项随机对照试验[19]，将急性 ST 段抬高型心肌梗死患者 120 例，随机分为 2 组，治疗组给予丹参川芎嗪联合替罗非班，对照组给予 0.9%氯化钠注射溶液，结果显示丹参川芎嗪联合替罗非班治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死 PCI 术后可降低心肌梗死程度，降低不良事件发生率。1 项随机对照试验[20]，将不稳定性心绞痛患者 76 例，随机分为 2 组，治疗组常规治疗基础上给予丹参川芎嗪注射液，对照组给予常规治疗，结果显示 PCI 术前给予丹参川芎嗪注射液能够有效抑制血小板的激活，改善术后心肌血流灌注，降低心肌损伤的发生。
6 丹参川芎嗪注射液安全性研究
6.1 合用抗血小板药物的安全性
1 项随机对照试验[21]，纳入 520 例不稳定性心绞痛患者，随机分为 2 组，治疗组给予丹参川芎嗪注射液联合双抗治疗（氯吡格雷、阿司匹林）治疗，研究未发现严重不良反应及出血事件。1 项随机对照试验[22]将急性脑梗死患者 96 例，随机分为 2 组，治疗组在 rtPA 静脉溶栓治疗基础上联合丹参川芎嗪注射液，对照组给予 rtPA 静脉溶栓治疗，结果表明丹参川芎嗪注射液与 rt-PA 静脉溶栓联合治疗急性脑梗死患者, 可改善神经功能，治疗组出血事件 8 例，对照组 5 例，无统计意义。
6.2 不良反应、使用注意及用药禁忌
急性毒性试验表明：小鼠给予丹参川芎嗪注射液进行腹腔注射和尾静脉注射，小鼠均出现心跳加速，腹腔注射急性中毒的 LD50=5.37 g·kg-1，尾静脉注射急性中毒 LD50=1.55 g·kg-1。长期毒理实验显示，大鼠连续 4 周腹腔注射给予丹参川芎嗪注射液，无毒反应剂量为 1.83 g·kg-1·d-1，相当于成人日用量的 100 倍。1 项基于国家药品不良反应监测系统的研究表明[23]：丹参川芎嗪注射液出现不良反应患者年龄集中在 50~80 岁。另 1 项文献报道，丹参川芎嗪注射液 80.1%的不良反应出现在用药 5~30min[24]。1 项随机对照试验[25]，将冠心病患者 180 例，随机分为 3 组，观察丹参川芎嗪注射液配置后放置不同时间静脉滴入对静脉炎发生率的影响。研究发现丹参川芎嗪注射液配置后放置 30 min 以内进行静脉滴入可减少静脉炎的发生。1 项基于 28 例丹参川芎嗪注射液不良反应患者研究发现[26]：以40~50 滴/min 的速度静脉滴注丹参川芎嗪注射液，输入 100 mL 液体后，出现寒战、头痛、发热(38~39.5 ℃)，其中 23 例患者伴有血压增高、气促、发绀，主诉头晕、心悸等不良反应。3 个文献报道了丹参川芎嗪注射液药物之间的相互作用[27-29]，丹参川芎嗪与灯盏花素存在配伍禁忌，二者配伍后因 pH 改变出现浑浊，丹参川芎嗪与奥美拉唑钠配伍后颜色显著改变，pH 显著降低，不溶性微粒含量显著增加；丹参川芎嗪注射液联合低分子右旋糖酐输液 5 min 后出现过敏性休克并 DIC。目前尚无证据表明在新生儿、婴幼儿、儿童、孕妇、哺乳期妇女在使用丹参川芎嗪注射液的安全性。
7 疾病诊断
7.1 中医诊断要点
7.1.1 缺血性中风病
缺血性中风病中医诊断及分类标准依据 2015 年国家食品药品监督管理总局发布的《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》[30]。
7.1.2 胸痹心痛病
胸痹心痛病中医诊断及分类标准依据中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》[31]。
7.2 西医诊断要点
7.2.1 脑梗死
依据中华医学会神经病学分会脑血管病学组 2018 年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）诊断标准[32]。
7.2.2 冠心病
根据 2007 年中华医学会心血管分会发布的《不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[33]以及 2010 年《急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[34]中不稳定性心绞痛、非 ST 段抬高型心肌梗死和 ST 段抬高型心肌梗死的诊断标准。
8 临床应用建议
8.1 脑梗死
丹参川芎嗪注射液适合改善脑梗死神经功能缺损症状[35-40]，脑梗死后出现肢体运动功能障碍、感觉功能减退以及言语不利等症状建议使用丹参川芎嗪注射液（共识建议）。
8.1.1 疾病分型
按照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）的神经功能缺损程度[41]，丹参川芎嗪注射液适用于神经功能缺损中度以下（NIHSS 评分 0~20 分）的脑梗死患者（共识建议）。
按照中医中风病病类诊断分型，丹参川芎嗪注射液适用于缺血性中风病中经络（不存在意识障碍）（共识建议）。
8.1.2 疾病分期
丹参川芎嗪注射液适用于脑梗死急性期，还可用于进展性或复发性脑梗死急性期，若恢复期再次出现肢体麻木或力弱、头晕头痛或原有头晕突然加重等症状时，建议使用丹参川芎嗪注射液（共识建议）。
8.1.3 特殊治疗时机
丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死（大面积脑梗死除外）的干预时点可在发病 24 h 以内启动治疗；若为脑梗死静脉溶栓或机械取栓者，应推迟到溶栓或取栓 24 h 后复查脑 CT 无出血后使用[22]（共识建议）。
8.1.4 中医证候
丹参川芎嗪注射液在使用时，需按照证候或证素进行辨证，按证素辨证需包含血瘀证候要素，按证候辨证主要用于气虚血瘀、气滞血瘀、风痰瘀阻等证。患者症见面色晦暗、口唇紫暗、舌紫或暗、舌有瘀点瘀斑，舌下络脉曲张即可使用[42]（共识建议）。
8.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病
丹参川芎嗪注射液适合改善冠心病胸闷、气短等症状，能够减少心绞痛发作频率、程度、持续时间[43-52]（共识建议）。
8.2.1 疾病分型
丹参川芎嗪注射液适用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）（共识建议）。
8.2.2 特殊治疗时机
丹参川芎嗪注射液可用于不稳定性心绞痛经皮冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention,PCI）的围手术期治疗[20]（共识建议）；丹参川芎嗪注射液可用于非 ST 段/ST 段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后，适合改善和预防 PCI 术后心肌再灌注损伤[19]；非 ST 段/ST 段抬高型心肌梗死合并严重并发症（如心力衰竭、心律失常、心源性休克等）不建议使用丹参川芎嗪注射液（共识建议）。
8.2.3 中医证候
丹参川芎嗪注射液在使用时，需按照证候或证素进行辨证。按证素辨证需包含血瘀证候要素，按证候辨证主要用于瘀血痹阻等证。患者症见心前区刺痛，部位固定，夜间加重、舌质色紫或暗、舌有瘀点瘀斑、舌下静脉曲张或色紫暗时使用[53]（共识建议）。
8.3 用法用量及疗程
每次 5~10 mL，加入 0.9%生理盐水或 5%~10%葡萄糖注射液 250 mL 进行稀释[54]，1 次/日，静脉滴注。脑梗死患者建议使用 0.9%生理盐水进行稀释[55,56]；冠心病患者可使用 0.9%生理盐水或5%~10%葡萄糖注射液进行稀释，若合并糖尿病血糖控制不佳者建议用 0.9%生理盐水进行稀释（共识建议）。建议滴速不高于 40 滴/min[24]，心功能不全者建议 20~30 滴/min（共识建议）。建议用药疗程不超过 14 d（共识建议）。
8.4 合并用药
丹参川芎嗪注射液可与阿司匹林或氯吡格雷联合使用[21]；若与 2 种以上抗血小板药物基础上联合应用丹参川芎嗪注射液，应加强出血事件监测（如病情变化、肌肤瘀斑、便潜血等）（共识建议）。
丹参川芎嗪注射液治疗缺血性中风病急性期可与西医常规治疗（控制血压、控制血糖、抗血小板聚集、改善微循环、降脂、神经保护剂等）的基础上联合使用（证据级别 B 级；共识推荐意见：强推荐使用）。
丹参川芎嗪注射液治疗冠心病不稳定性心绞痛可与西医常规治疗（抗缺血治疗、抗血小板聚集、钙离子通道阻滞剂等）的基础上联合使用（证据级别 B 级；共识推荐意见：强推荐使用）。
9 丹参川芎嗪注射液的安全性
9.1 不良反应
丹参川芎嗪注射液常见的不良反应症状为皮疹、瘙痒、胸闷、发热、头晕头痛等[23]。文献报道显示：80.1%的不良反应是出现在用药 5~30 min[24]。建议丹参川芎嗪注射液开始用药 5~30 min 时应密切关注用药后反应，尤其是年龄≥65 岁以上患者[23]。出现不良反应后应立即停药，保留静脉通道，使患者平卧，密切观察病情，一般停药后即可痊愈，若不良反应症状持续加重不缓解者，给予地塞米松、异丙嗪和对症治疗[24]（共识建议）。
9.2 注意事项
建议配液后立即使用或者在半小时内使用[25]；如有结晶析出，用温水加热溶解即可，建议最高温度不超过 35 ℃[57]（共识建议）；用药过程中，应密切观察用药后反应，特别是 65 岁以上老年人开始用药 30 min 内，如发现异常，应立即停药[23]（共识建议）；中西药针剂接续应用，避免直接混合或序贯滴入使用，中间需要更换输液器，以免两药在输液器中的超微量混合[58]（共识建议）。
9.3 禁忌
婴幼儿、儿童、孕妇、哺乳期妇女禁用（共识建议）；对中药川芎或丹参制品过敏者禁用本品（共识建议）；快速性心律失常、脑出血（包含脑梗死后出血转化）及有出血倾向者禁用（共识建议）；忌与碱性注射剂一起配伍使用，如注射用泮托拉唑钠、肌苷注射液、呋塞米注射液、苯巴比妥钠注射液，碳酸氢钠注射液、头孢拉定注射液、氨苄西林钠注射液等；本品忌与中药藜芦及其制剂同时使用。
9.4 慎用
阴虚，症见五心烦热、潮热盗汗、舌苔光剥者或热象内盛者，症见舌质红、舌苔黄厚、口干口苦、大便秘结不通者慎用（共识建议）；丹参川芎嗪注射液与灯盏花素注射液、奥美拉唑联合慎用[28-29]（共识建议）；其他活血化瘀中药注射剂与丹参川芎嗪注射液联合慎用（共识建议）。
起草专家、参考文献
略
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