方法学｜余金权《ACIE》游离羧酸β-和γ-C(sp3)杂芳化

第一作者：Guangrong Meng

通讯作者：Jin-Quan Yu

DOI：10.1002/anie.202214459

引言

分享一个方法学研究成果，该文章发表在德国应用化学《ACIE》期刊

该研究报道了游离羧酸在钯催化下，经过吡啶-吡啶酮双齿配体作用，实现游离羧酸β-和γ-C(sp3)杂芳化：

使用该方法，可以实现游离羧酸多次单烷基、单芳基和/或单杂芳基化反应，可以简便高效地由简单羧酸化合物出发，获得结构多样性的羧酸衍生物

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 简介

Pd(II) 催化游离羧酸的C(sp3)-H活化比传统的环钯化反应有了显著的进步。然而，基于这种反应性开发不同的季碳和叔碳中心的模块化合成，仍有两个挑战需要解决：依次进行C-H官能团化步骤的单一选择性；反应与杂原子的兼容性。通过β-内酯化/亲核进攻可以获得了显著的单一C-H官能团化选择性，但是与杂原子的兼容性仍有待解决。

上述问题主要的挑战在于：具有Lewis碱性的氮原子与金属催化剂Pd进行配位，生成热力学稳定的无催化活性的Pd-杂芳基化合物。作者发现，使用强的双齿配体作为导向基，或者2-取代碘杂芳环作为反应试剂，可以抑制非活性钯-杂芳基化合物的生成。因此，通过设计合适的配体，生成活性Pd(II)催化剂，有可能实现羧酸衍生物C-H活化官能团化。

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探索

早在2014年，作者通过不同配体的调控，实现了胺基酰胺化合物β-C(sp3)-H的连续芳基化：

根据他们在C(sp3)-H官能化反应研究，发现单保护氨基酸（MPAA）配体和吡啶基配体可以实现钯催化游离羧酸的C-H芳化反应。但是，当底物存在两个α-甲基时，碘代氮杂芳烃不太兼容，容易发生单芳基和双芳基化，生成混合物，导致分离困难。

因此，作者选择特戊酸1a和2-碘吡啶2a为模板底物，进行反应的尝试：

反应在没有配体情况下，无法进行。早期研究表明，单齿吡啶配体L1可以有效地促进游离羧酸β-C(sp3)-H烯基化，在该反应中同样无法获得期望的产物。单齿吡啶酮配体L2，曾经应用于酮γ-C(sp3)-H的杂芳化，在该反应中也没有效果；引入羧酸形成双齿导向基L3，也没有观测到期望的产物。 

随后，作者将研究方向调整为使用吡啶酮双齿配体。这是因为他们近期研究发现，吡啶酮双齿配体可以稳定钯催化剂，同时促进亚甲基的C-H键断裂。同时，作者在进行C-H羟基化时，发现吡啶-吡啶酮配体可以兼容氮杂芳基羧酸底物。

随后，筛选到吡啶-吡啶酮配体L5时，发现有少量的目标化合物生成。基于该结果，作者期望通过调整双齿配体的夹角，加速C-H键的断裂。尝试了两个配体L6和L7，结果发现形成六元环钯配位的配体L7作用下，产率提高至17%。随后，尝试了配体骨架上取代的变动，但是并没有进一步提高反应活性。

接下来，将配体L7的喹啉环改变为四氢喹啉L9时，产率进一步提高到39%；该结果表明反应活性与配体的结构存在非常紧密的关系，进一步将喹啉片段更换为吡啶时L10，收率到达55%。

最后，作者系统地研究配体L10吡啶环和骨架上的取代变化（L11-L16），结果发现，5-氯吡啶-吡啶酮配体L11作用下，反应以71%的收率以及优秀的单一芳基化选择性，获得期望的产物3a。

此外，优化反应条件过程，作者发现反应的浓度对于产率也有着明显的影响。为了获得高收率，反应需要在1.0M的高浓度下进行。如果反应在0.1 M浓度下进行，使用配体L11也无法获得期望的杂芳基化产物。无溶剂条件下，反应也可以发生，收率为27%。作者推测，高浓度下，有利于C(sp2)-I键与Pd(II)活性催化剂金属中心相互作用。

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底物适用性研究

经过条件探索，获得最优的反应条件后，

接下来，进行适用性研究：

可以看到，碘代吡啶上还可以兼容F、Cl、Br等卤素，均可以给出中等至高收率；这些产物可以进一步衍生，获得结构多样性的化合物。杂芳环上含有富电子的烷氧基或强吸电子的三氟甲基时，产率均有下降。当底物反应活性较高时，观测到部分双芳基化产物。当使用2-碘吡嗪、碘代噻吩和碘代呋喃甲醛时候，反应同样可以顺利进行，并获得中等的收率的目标化合物。

随后，作者进一步研究不同羧酸底物的反应情况：

结果表明，含有α-偕二甲基的一系列脂肪族羧酸底物，在该反应条件下，均可以与碘代吡啶反应，生成相应的杂芳基羧酸，产率在60-86%。Gemfibrozil（4l）时一种口服降血脂药物，在最优反应条件下，以62%的收率得到相应的杂芳基化衍生物。羧酸只有一个α-甲基时，也能够以中等收率进行β-C(sp3)-H单杂芳基化。

羧酸α-位含有环丙基或环丁基时，也能够顺利地实现β-C(sp3)-H单杂芳基化，收率41-45%。值得注意的是，缺乏Thorpe-Ingold效应的α-氢底物以及干扰性的酸性α-C-H键通常是碳氢功能化反应的挑战底物。在最佳反应条件下，含有α-氢的羧酸以中等收率（51%和55%）合成相应的单杂芳基产物。

为了深入研究配体在单选择性上的作用，作者做了一些机理探究：

没有配体L11存在下，观测不到氘代产物；配体L11存在时，羧酸β-甲基大于90%被氘代。这个结果表明，配体L11可以有效地破除底物碘代氮杂芳烃上Lewis氮对钯的配位失活作用。单芳基化产物，还可以进一步发生C-H活化

随后，作者期望探索该方法在游离羧酸较远的 γ-C(sp3)-H官能化：γ-杂芳基羧酸很难通过常规的方法制备获得，因此，如果能够实现羧酸γ-C(sp3)-H杂芳化，就可以有效地获得该类化合物。

令人欣慰的是，羧酸5在相同的反应条件下，与不同的碘代吡啶顺利反应，实现了γ-C(sp3)-H杂芳化，并且反应产率令人满意。

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应用

作者开发的这个方法，实现了游离羧酸的单取代选择性，以及与碘代杂芳烃的兼容，该方法可以应用与含有杂芳基的叔碳、季碳中心羧酸化合物的构建

作者使用早期开发的方法，先实现底物1y的β-C(sp3)-H单芳基化，随后再应用目前开发的方法，进一步发生β-C(sp3)-H单杂芳基化，实现了含有芳基和杂芳基叔碳中心羧酸的构建。

类似的，特戊酸1a为底物，使用早期开发的方法，依次进行单烷基化、单芳基化，以及单杂芳基化，可以顺利制备得到结构多样性的季碳中心羧酸产物。

评述

根据早期的研究，作者进一步深化探索，实现了游离羧酸β-和γ-C(sp3)-H单杂芳基化。该研究的成果得益于作者对与手性配体的认识与调控。

此外，作者结合早期成果，将该方法与之前开发的C-H烷基化、C-H芳基化结合，实现了游离羧酸多官能团化。

该研究为羧酸化合物的衍生化提供了有力的手段

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