全合成：(−)-kingianin F

引言

通讯作者是上海复旦大学分子合成与识别科学中心的陆平研究员，一作为其博士研究生颜鹏

该文章介绍了他们开发的以3-甲氧羰基环丁烯酮作为活性亲双烯体，使用手性恶唑硼盐催化不对称Diels-Alder反应的研究成果，并且将该成果用于(−)-kingianin F的全合成

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 简介

Diels-Alder反应作为非常经典的早期人名反应，在有机化学领域应用广泛，迄今仍然在合成领域中占据着无可替代的地位。

但是，早期的Diels-Alder反应通常关注的是反应可行性问题。随着研究的进行和深入，人们对反应的调控要求越来越高，因此开发新的方法，实现特定的化合物的制备，尤其是特定手性构型化合物的合成，意义重大。

2010年，Danishefsky报道了环丁烯酮作为亲双烯体，使用Lewis酸催化进行的Diels-Alder反应。但是，该研究成果制备所得均为消旋体。

因此，陆平团队提出了以3-甲氧羰基环丁烯酮作为稳定的活性亲双烯体，进行对映选择性的Diles-Alder反应课题

作者选择3-甲氧羰基环丁烯酮主要基于以下几点：

1）该化合物较为稳定，2）反应活性高，3）易于制备

很容易进行克级规模的制备：

以3-羧基环丁酮为底物，通过四步反应，即可获得总收率54%的3-甲氧羰基环丁烯酮

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反应探索与适用性

作者以3-甲氧羰基环丁烯酮2和双烯体3为底物模型，进行期望D-A反应的探索：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

尝试了冯小明N,N-dioxide-metal催化剂，手性磷酸，手性钛化合物，结果表明这些催化剂作用下，期望Diels-Alder反应转化率低。当尝试恶唑硼烷类型催化剂时候，发现该反应的非对映选择性可以高达>20:1，并且可以获得中等收率的环合产物。进一步筛选相关催化剂，结果发现手性恶唑硼盐催化剂Cat-2给出最好的结果，虽然收率仍为中等57%，但是ee值从中等提高到优秀的93%。

随后，将该方法应用于不同的双烯体：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

结果表明该方法对于环内双烯和环外双烯，都是适应性良好的，所有结果均能给出极好的对映选择性。

不过，这里没有展示较大位阻的双烯体，这是该方法较为遗憾的一点吧

接下来，对于亲双烯体的环丁烯酮，作者也做了研究：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

由于环丁烯酮变化不大，仅是反应位点远端的酯基进行了变换，故对反应影响也较小，结果反应收率和对映选择性都很优秀。不过，在这些探索中，作者进一步研究了双烯体的适用范围，底物的适用范围得到了拓展。

随后，作者还对制备得到的化合物进行衍生化研究：

结果表明所制备得到的化合物，可以很好地进行转化，制备得到相应的高对映选择性的目标化合物。

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(−)-kingianin F

作者以该方法制备得到的ent-6f为起始物，进行目标化合物(−)-kingianin F的全合成：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

第一步通过原位生成的锌烯醇体，与芳基苄溴进行选择性烷基化，得到单一构型的烷基酮20。

随后水解、缩合制备相应的酰胺21，接着光诱导脱羧，得到酮22。

接着进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，以2:1的选择性，96%的收率制备得到相应的不饱和羧酸酯23。

作者通过CuH/(S)-DTBM-Segphos选择性氢化，收率高达99%，并且非对映选择达到12:1。羧酸酯24经过锂铝氢还原为相应的醇，环内双键溴化再脱除，转化为环己二烯醇25，三步收率48%。

化合物25进行一个自身的Diels-Alder反应，再氧化成相应的羧酸后，与胺进行缩合转化为酰胺，即可完成(−)-kingianin F的全合成。

评述

在这篇文章中，作者开发了一种高效的对映选择性Diels-Alder反应，该反应双烯体适用范围广泛。

并且，通过该方法制备得到的化合物，可以进一步衍生化，表明该方法具有良好的实用性。同时，作者还用该方法开发得到的化合物，完成了天然化合物(−)-kingianin F的全合成