合成｜肾素抑制剂前体的工艺迭代开发

引言

血浆肾素活性(PRA)在高血压的发病机制中起着重要作用。此外，PRA高被认为是高血压患者心肌梗死(心脏病发作)的危险因素。

在作者的筛选研究中，恶嗪酮衍生物(2)被确定为一种潜在的肾素抑制剂。然而，一个平行的人工膜透性试验表明，需要提高膜透性。因此，药物团队设计了化合物1作为2的优化前药，它具有立即吸收和合适的理化性质。1在体内立即转化为其活性代谢物2，对人血浆中PRA活性有很强的抑制作用(半数最大抑制浓度(IC50) = 0.73 nM)。

在这里，作者描述了综合发展的历史，并提出了一个有效的，成本经济的可扩展路径2

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该成果以Artical形式发表在OPRD上

1

 发现路线

前药1的逆合成分析：

1的合成分析表明，其来源于2和原药物部分(双酯;3)。建立一个高效的合成路线对结构配合物2的商业化生产至关重要。

2的药物发现路线如下图所示：

以2-甲基-4-羟基苯甲酸为起始物料，经过酯化、硝化两个步骤，以两步总收率41%制备得到四取代的苯4。随后，在碱性条件下，使用苄基溴对酚羟基进行保护，再经过碱水解，两步收率94%，得到取代苯甲酸6。苯甲酸6经草酰氯转化为相应对酰氯，接着与仲胺14缩合，制备得到酰胺7。

酰胺7苯上硝基在钯碳催化下加氢还原，转化为苯胺，同时保护的苄基脱下，收率为99%，得到苯胺8。羧酸15转化为酰氯后，与苯胺8缩合，得到酰胺9，接着，在碳酸锶处理下，发生分子内SN2反应，得到氧杂环酰胺10，两步收率47%。酰胺10与溴代胺16发生加成，转化为胺11。

11在钯碳催化下，将胺基上的Cbz保护基进行氢解脱落下，定量地转化为伯胺12；再和丙酰氯进行缩合，得到丙酰胺13；最后，通入盐酸脱去氮上Boc保护基，再经碱化处理后，即可完成最终关键中间体2的合成

2

一代生产工艺

药物化学发现路线难以应用与大量的生产制备，主要因素有：

(1)总路线过程需要经过多次色谱柱进行纯化;

(2)硝化反应存在很大的爆炸风险;

(3)合成路线过长

为此，作者开发了新的合成工艺。他们对目标化合物进行逆合成分析如下：

化合物2可以由胺基片段和羧酸29通过缩合反应转化得到

前体29则可以由氧杂环酰胺26经过Friedel-Crafts酰基化反应制备

酰胺6的酰胺键可以由前体24发生分子内的C-N偶联构建

最后，由二胺17转化为二酰胺20后，在与酚23发生氧烷基化，合成24

二酰胺20的制备过程，如下图所示：

以N-Boc乙二胺17为底物，可以通过两个途径，完成关键中间体20的制备：

1）二胺17与丙酰氯发生缩合，得到酰胺中间体18，接着水解脱去Boc保护基，再与转化为酰氯的羧酸15发生缩合，可以转化得到关键的二酰胺20，总收率33%

2）二胺17酰与羧酸15的酰胺进行缩合，得到酰胺21，收率94%；接着通过甲磺酸脱去Boc，再与丙酰胺进行缩合，转化得到所需的二酰胺20，总收率86%

因此，以二胺27为底物，宜通过路径2完成二酰胺20的制备

完成二酰胺20的制备后，紧接着探索分子间氧烷基化：

二酰胺20在碱叔丁醇钾作用下，经过一个Smiles重排过程，生成副产物25

酚23和二酰胺20在碱作用下，发生双分子亲核加成反应，可以获得期望加成产物24

随后的C-N偶联也经过了一系列探索：

经过催化剂、碱、溶剂和温度等条件的筛选后，发现以5 mol% Pd(PtBu3)2为催化剂，碳酸钾为碱，在DMF中140 oC下进行反应，原料可以完成转化，目标化合物26HPLC纯度为92%，分离收率达到75%。

傅克酰基化：

26在三氯化铝作用下，与草酰氯发生傅克酰基化反应，得到酰氯中间体28，接着经过稀盐酸处理后，转化为相应的羧酸29

羧酸29与氯化亚砜转化为酰氯后，再与胺基14进行缩合，得到酰胺13，最后通过盐酸脱去Boc保护基，即可制备得到关键片段目标化合物2

3

二代生成路线

作者开发的二代生成路线：

相比于一代生产路线，该路线从二乙胺出发进行合成，原料更加便宜

后续，制备至中间体29的工艺与一代路线基本一致

羧酸29不再转化为酰氯，而是在CTPA和DCHMA存在下，与14直接进行缩合制备酰胺13，该步骤收率达到86%

最后，同样是在盐酸下进行水解脱去Boc，完成关键片段2的制备

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三代路线

使用二代生产路线，完成了公斤规模2的制备。但是，傅克酰基化存在较多问题，并且总收率偏低。因此，有必要开发更有效、经济的生产路线。

经过研究，发现四取代苯30可以直接大量采购得到，并且价格合理。以该化合物为起始物料，可以免去傅克酰基化。

由此，开发了第三代生产路线：

四取代硝基苯酚30在钯碳催化下，进行加氢还原，得到胺基酚31；该化合物不经分离纯化，与溴代羧酸15制备的酰氯发生缩合，得到酰胺32；同样不经过分离纯化，再加入碳酸钾处理，即可制备氧杂环酰胺33，总收率76%

接着，溴乙胺36与酰胺33发生取代，得到中间体34，依次使用甲磺酸脱Boc，丙酰氯与伯胺进行缩合，转化得到中间体酰胺35，经过氢氧化钠水解、重结晶操作，得到羧酸33；这些步骤总该收率为65%

使用二代生产路线的方法，将羧酸33高效地转化为酰啊13，最后盐酸水解，得到期望产物2

第三代生产路线，总收率得到了较大提高，达到41.2%

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四代生产路线

在第三代生产路线中，仍然存在一些问题，包括：

1）中间体的分离纯化操作多，这将导致产率下降，并且操作过程不友好

2）制备化合物29时，大量杂质，导致收率低

3）使用到不良溶剂，DMF和氯仿等，需要更换

为了除去副产物，作者研究了N-烷基化的条件：

溶剂由DMF更换为DMA时，通过提高反应温度，收率接近99%，并且主产物和副产物比例达到了11.6:1

当碱更换为叔丁醇钾时，总收率略有下降，为92.3%，但是反应的选择性进一步提高，达到17.4:1

作者研究了氧烷基化副产物的除去方法：

33和36除了发生期望的N-烷基化产物，还会发生O-烷基化，生成副产物37。经过甲磺酸处理后，氧烷基化产物将会重新生成原料33，留在有机相中，可以回收再进入上一步反应。而产物伯胺形成其甲磺酸盐，进入到水相中，分离得到纯品

最后，作者研究了酰胺化条件：

研究表明，控制反应温度在20-30度之间，不仅产物收率优秀，并且副产物少，原料转化率也可以达到理想结果

经过上述的研究，作者开发出第四代生产路线：

该路线仅需进行三次分离纯化，总收率提高至64%！

不仅合成路线更加简洁、经济，而且所用原料、试剂、溶剂也都更加环保，并且目标化合物2的总收率得到了明显的提高

评述

作者描述了高效和经济有效的制备化合物2的方法，它是一种用于治疗高血压的新型肾素抑制剂的关键制造前体。

通过3次分离，共9步，总收率达64%，建立了一条合成目标化合物2的高效路线。

这样的研究方法，非常值得我们学习

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