方法学｜龚流柱《JACS》有机催化不对称Biginelli反应

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引言

分享一个方法学研究成果，该文章发表在《JACS》期刊

第一作作者是Xiao-Hua Chen

通讯作者是中国科学技术大学龚流柱（Liu-Zhu Gong）教授

该研究报道了通过手性膦酸催化，实现Biginelli反应的不对称化：

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 简介

由于发现新的先导化合物所需要的合成效率和分子多样性，多组分反应无疑在有机和药物化学中具有重要的地位

Biginelli反应是最有用的多组分反应之一，为获得多功能化3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮(DHPMs)及相关杂环化合物提供了一条有效途径。这些杂环化合物表现出广泛的重要药理特性，并构成了一个大的医药相关化合物家族。

因此，不对称的Biginelli反应再次受到了关注。含DHPM基团的化合物具有固有的立体中心，立体中心的绝对构型对其生物活性的影响已被广泛研究，已发现单个对映体表现出不同或相反的药物活性。

制备光学纯3,4-二氢嘧啶-2-(1H)的方法主要依赖于拆分和手性辅助不对称合成。尽管催化不对称Biginelli反应对制备对映体富DHPMs具有重要意义，但其研究却很少。迄今为止，只有一种手性镱催化剂的不对称变体提供了合成有用的对映选择性。

目前还没有关于有机催化不对称Biginelli二氢嘧啶合成的报道，这基本上避免了在制备这些药物相关化合物时的金属污染。在此，作者报道第一个有机催化的高对映选择性Biginelli反应

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探索

传统上，Brønsted酸主要用于促进Biginelli反应。近年来，手性Brønsted酸已成为亚胺亲核试剂不对称加成的有效有机催化剂。其中，手性磷酸自首次应用于不对称催化以来受到了越来越多的关注，并经常是与亚胺对映选择性活化有关的转化的催化剂。

根据这些成功的研究成果以及Biginelli反应的机理，我们设想手性磷酸可以通过形成手性N-酰基磷酸离子对5来有效催化不对称的Biginelli反应：

其中β-keto酯3发生对映选择性加成，通过对映富集中间体6生成旋光活性4。

对假设的验证开始于评估以BINOL和八氢BINOL为基础的磷酸7和8催化4-硝基苯甲醛(1a)、硫脲(2a)和乙酰乙酸乙酯(3a)的Biginelli反应的能力：

实际上，该反应是在10%的手性磷酸存在下进行的，以得到所需的光学活性产物4aa。

从优化条件表中，我们看到BINOL系列手性膦酸7可以促使反应进行，但是收率波动大，并且对映选择性也变动大。只有手性膦酸7a给出了中等收率和较好的对映选择性（yield 67%, ee 80%).

随后，作者尝试对应的的八氢BINOL系列手性膦酸8a-c

结果发现，手性膦酸8a作用下，可以获得优秀的反应收率和对映选择性。加入分子筛没有起到期望的作用，收率和选择性都略有下降；提高反应温度至35度，收率从84%提高至93%，但是对映体过量由85%降至82%；通过延长反应时间，从4天延长至6天，收率提高至94%，并且保持良好的对映选择性

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底物拓展

接下来，进行反应适用性研究：

从结果可知，反应底物具有广泛的适用范围

芳香醛化合物，苯环上吸电子、给电子取代，或者单取代、多取代，反应均可顺利进行，并且产物的手性优秀

硫脲或者脲都可以作为反应的底物，同样给出相应的产品，产物收率和对映体过量优秀

酮酸酯3酯基为乙基、甲基、乙丙基、叔丁基、异丙基等时，反应也可以获得高对映体过量的产品

评述

作者实现了首个有机催化的不对称Biginelii反应，该反应具有广泛的底物适用范围，所制备得到的二氢嘧啶类型化合物对映选择性高

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