【全合成】李昂《JACS》Taiwaniadducts B, C, and D

引言

该研究第一作者为Jun Deng和共同一作Shupeng Zhou

李昂教授带领团队，首次完成了Taiwaniadducts B, C, and D的全合成：

通过Ir催化的不对称多烯环化反应，制备了两个对映纯度高的二萜类化合物。

由Er(fod)3促进的具有空间要求的分子间Diels - Alder反应，组装Taiwaniadducts B和C的化合物骨架；在后期进行羰基烯环化，形成了Taiwaniadducts D的笼状结构，最终制备了超过200 mg的该化合物。

1

简介

Taiwaniaquinoids是一类从濒危物种Taiwania cryptomerioides中分离获得的具有显著生理活性的萜类化合物，这些化合物引起了人们在合成上的兴趣。

在该类化合物中，有些成员，包括taiwaniadducts A−J，含有一个特有的Diels-Alder环加成骨架。

从生物合成出发，结构复杂的taiwaniadduct D，可以由taiwaniadduct B通过一个羰基-烯环加成转变得到

taiwaniadduct B可以由taiwaniadduct A或F和trans-ozic 酸5经过分子间Diels-Alder反应制备

此外，taiwaniadduct C有可能通过化合物3（taiwaniadduct A）的区域异构体经过Diels-Alder反应合成

2

逆合成分析

逆合成分析如下图所示：

经过逆合成分析，可知：

1）结构最为复杂的化合物taiwaniadduct D可以由taiwaniadduct B经历一个羰基-烯加成反应，转变得到

2）taiwaniadduct B则是拆分为Diels-Alder加成前体亲双烯体4和双烯7

3）亲双烯体4可由酚醚前体8经过脱去醚键，氧化为醌得到

4）由前体12和13偶联制备得到烯烃9，再经过Ir催化不对称环化，得到苯并氢化萘8

另外一方面，双烯体7可能合成过程为：

5）6,6,5-三环10在C4和C12上分别安装羧酸和二烯官能团

6）化合物14和12经过偶联得到三烯11后，再经过分子内Ir催化不对称环加成，转变为关键中间体10

3

合成过程

首先，研究亲双烯体醌的制备：

苯乙烯15首先与9-BBN反应，转变为相应的硼烷；接着，在Pd(dppf)Cl2催化下，与碘代烯烃12发生Suzuki偶联；随后，使用TBAF处理，脱去TBS基团，得到丙烯醇9。三步反应，总收率为73%

经过尝试，发现在[Ir(cod)]2和手性膦配体16催化下，以反应收率69%，对映体过量99%，获得环化产物8

化合物8中的端烯经过氧化转化为醛，随后，在叔丁醇钾作用下，与碘甲烷发生亲核加成，构建季碳手性C4，得到化合物醛17，两步收率达到89%

醛17经过肼处理还原，即Wolff−Kishner−Huang还原法，生成化合物18。该化合物通过文献报道的方法，经过五步反应，引入手性醛基，得到醛19

最后，使用碳酸钾处理，可以进行C7位差向异构化，经过硝酸铈铵CAN处理，即可转化位相应的醌4或20

随后，进行二烯片段的合成：

二烯醇21在缚酸剂咪唑的存在下，与TBSCl反应，得到硅基保护的醇；随后，经过Sia2BH处理端烯生成相应的硼烷；接着，通过Suzuki偶联反应，与碘代烯烃发生偶联；最后，在TBAF作用下，脱去硅基保护基。四步反应，总收率56%，制备得到三烯基二醇11

三烯烃11在铱催化不对称多烯环化反应条件下，发生对映选择性环化，在通过三氟化硼处理脱水，生成6,6,5-三环10。接着，臭氧作用发生端烯氧化，制备得到醛22

接着，经叔丁醇钾处理后，与BOMCl发生加成反应，得到苄基醚23

醛在Wolff−Kishner−Huang反应条件下，发生还原，得到化合物25

随后，使用三氯化钌和高碘酸钠将C12进行氧化，生成内酯，同时苄基醚苄位也被氧化，生成易于离去的苯甲酰基，得到酯26

内酯与MeNHOMe反应，生成Weinreb酰胺，异丙基氯化镁处理脱去苯甲酰基，得到酰胺27

接下来，通过氯化亚砜脱水，生成烯烃；DIBAL-H还原，生成醛30

随后，与wittig试剂28发生两次wittig反应，以54%的两步总收率制备得到共轭烯烃29

最后，使用AZADO和亚氯酸钠在pH 4.6条件下，将伯醇氧化位羧酸；再和TMSCHN2于甲醇中进行甲酯化，生成相应的羧酸甲酯7

即完成了所需Diels-Alder双烯片段的制备

意料之外的反应：

作者实用Sc(OTf)3处理醌20和33，

结果发现，处理20时，得到的时二酚31；而33经过处理，并与空气接触，生成了不饱和醛醌34

为了顺利进行随后的反应，作者更换合成策略：

首先，通过碳酸钾处理醛19，获得相应的差向异构体；接着，硼氢化钠还原醛为相应的醇；再实用CAN将酚醚氧化为对苯醌，三步收率63%，获得醌35

接着，与二烯7通过Diels-Alder加成，生成化合物37，遗憾的是，该化合物收率低，仅21%！另外，还会获得化合物36，收率为52%

随后，实用DMP将伯醇氧化为醛；再通过LiI将酯水解；叔丁醇钾和DMSO切断甲基醚。完成taiwaniadduct C的全合成

‍‍‍‍‍‍同样的，加成化合物36经过氧化、水解，可以较高收率完成taiwaniadduct B的全合成

taiwaniadduct B在Et2AlCl处理下，发生分子内羰-烯加成，转化为taiwaniadduct D，作者完成了大于200 mg该目标化合物的制备

最后，通过重氮甲烷处理，羧酸甲酯化、羟基甲基醚化，生成化合物40，该化合物经过ORTEP进行结构确证

结论

综上所述，作者完成了结构复杂的天然化合物taiwaniadduct B、C和D的全合成

该全合成，以Ir催化的多烯不对称环加成、分子内Diels-Alder加成，以及Me2AlCl辅助的羰-烯加成反应为关键步骤，实现了目标化合物的全合成