8月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

1

The Lancet Diabetes & Endocrinology：骨折结局的有效替代指标：骨密度测定

防治骨质疏松是降低骨折风险的有效手段，有助于改善老年人群生活质量和预期寿命。在骨质疏松药物的临床试验中，一般将骨折作为主要临床终点。然而，这对于成本、随访时间和纳入标准的要求较高，限制了新药的开发和应用。

骨密度（BMD）是评估骨折风险的重要指标，那么在临床试验中可否通过评估BMD的改变代替对骨折结局的观测呢？本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发表了一项荟萃分析，探讨了BMD作为骨折替代指标的合理性。

研究最终纳入23项随机、安慰剂对照试验，共包括91,779名研究对象。结果表明治疗后髋关节、股骨颈和脊柱的BMD改变与椎体、髋关节和非椎体骨折风险降低有关，并且全髋关节和股骨颈的BMD改变的预测价值优于腰椎BMD（图1）。在治疗后第24个月，髋关节BMD改变1.42-3.18%，可作为骨折风险降低的阈值。 

图1. 治疗后24个月BMD改变与骨折风险降低的关联

（A.椎体骨折；B.髋关节骨折；C.非椎体骨折）

通过纳入多种骨质疏松药物的大规模RCT，该研究表明治疗后第24个月的BMD变化可用于替代骨折终点事件。但该研究纳入对象以女性为主，并且未纳入新药物的小规模RCT，研究结论有待进一步验证。

相比于对骨折终点的观测，骨密度测定简便易行，耗时更短。期待通过BMD这一指标的应用，可降低临床试验的成本和随访时间，使患者可尽早获益于新药治疗。

参考文献：

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(20)30159-5.pdf

2

The Lancet Diabetes & Endocrinology：重组人生长激素的远期安全性：SAGhE研究

重组人生长激素（rhGH）于1985年问世，现已被广泛用于生长激素缺乏和其他儿童生长障碍相关疾病。SAGhE研究于2007年启动，旨在评估儿童期进行rhGH治疗对患者死亡率和癌症发病率影响。两项SAGhE初步研究显示，rhGH治疗可能与死亡和脑卒中有关，但该结果与其他短期研究并不一致。

本月发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology 的一篇研究根据8个国家的SAGhE数据，报道了童年rhGH治疗对长期死亡率的影响。

研究纳入了24,232名童年接受rhGH治疗的患者，随访400,000人年。研究团队根据疾病的死亡风险将患者分为低危、中危和高危组（表1），随访其疾病特异性死亡率并计算标准死亡比（SMR）。

表1. 不同疾病所属风险分层

结果显示，因孤立性生长激素缺乏或特发性矮小接受治疗的患者，全因死亡率无显著增加（SMR=1.1）。小于胎龄儿（法国队列中）、中危和高危组儿童的死亡率增加，对应的SMR分别为1.5、3.8和17.1。死亡率与rhGH的每日剂量和累计剂量无关。所有风险组的循环和血液系统疾病特异性死亡率升高。

该研究表明，儿童时期使用rhGH治疗孤立性生长激素缺乏或特发性矮小，不会增加患者的死亡风险。尽管在疾病风险较高的患者中出现了长期死亡率的增加，但研究团队认为这更可能与其潜在病因有关，而非rhGH治疗的不良作用。不过，仍然建议医生对接受rhGH的儿童进行长期监测，持续关注该药物的安全性研究。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30163-7/fulltext

3

The Lancet Diabetes & Endocrinology：糖尿病患者新冠肺炎相关死亡风险增加

随着新冠肺炎疫情持续，全球新冠肺炎死亡病例已超过77万例。近期来自于中国、英国和美国等多个国家的研究表明，糖尿病患者感染新冠病毒（COIVD-19）的风险更高，并且更容易发展为危重病例甚至死亡。然而，尚不清楚不同类型糖尿病患者面临的COIVD-19相关风险是否存在差异。

英国NHS的Valabhji教授团队探究了1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病患者（T2DM）因COVID-19死亡的风险及相关危险因素，两项研究均发布于本月的The Lancet Diabetes & Endocrinology。

首先^[1]，研究团队纳入了来自英国全科医学数据库的61,414,470名研究对象。23,698人因COVID-19死亡，其中近三分之一患有糖尿病。与未患糖尿病的新冠肺炎患者相比，患有糖尿病的患者死亡率更高（图2）。T1DM和T2DM患者发生COVID-19相关院内死亡的风险分别为3.51（95% CI 3.16-3.90）和2.03（95% CI 1.97-2.09）。

图2. 2020年5月1日至5月11日，不同糖尿病状态患者的院内COVID-19死亡率

随后^[2]，该研究团队进一步探究了可能导致糖尿病患者发生COVID-19相关死亡的危险因素，通过分析263,490名T1DM患者和2,874,020名T2DM患者的健康数据，研究者发现在糖尿病患者中，与COVID-19死亡相关的危险因素与普通人群基本一致（如高龄、男性、肾功能受损和心血管疾病）。

此外，对于糖尿病患者而言，糖化血红蛋白（HbA1c）升高可能增加COVID-19相关死亡的风险。与糖化血红蛋白（HbA1c）在6.5-7.0%之间的患者相比，HbA1c水平≥10.0%的T1DM和T2DM患者发生COVID-19相关死亡的风险分别为2.23和1.61。BMI与COVID-19相关死亡呈U型关系，BMI<20 kg/m²和BMI≥40 kg/m²均是糖尿病患者发生COVID-19相关死亡的危险因素（图3）。

图3A. T1DM患者发生COVID-19相关死亡的风险

图3B. T2DM患者发生COVID-19相关死亡的风险

以上研究对于医疗工作者和糖尿病患者均具有重要启示。一方面，罹患糖尿病是新冠肺炎恶化和死亡的危险因素，应将该部分患者作为管理的重点人群，并且根据患者的糖尿病类型、年龄和其他疾病等制定个体化的治疗方案。另一方面，糖尿病患者可通过调整生活方式和积极治疗，改善体重和血糖管理，从而降低发生新冠肺炎相关死亡的风险。

原文链接：

[1]https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30272-2/fulltext

[2]https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(20)30271-0/fulltext

4

JAMA Oncology：新发糖尿病伴随体重减轻是胰腺癌的高危因素

胰腺癌是美国癌症相关死亡的第三位原因，由于多数患者确诊时已处于疾病晚期，胰腺癌的5年生存率低于10%。对高危人群进行筛查有助于癌症的早期诊断，但目前对于胰腺癌危险因素的认识并不全面，难以制定有效的筛查策略。

多项研究表明糖尿病是胰腺癌的危险因素，部分患者会在胰腺癌确诊前的数月至数年发生糖尿病。本月，JAMA Oncology 发布一项队列研究，旨在评估一般人群中糖尿病患病时间和近期体重改变与胰腺癌风险的关联。

研究人群来自护士健康研究（NHS）和健康专业人员随访研究（HPFS）的112,818名女性和46,207名男性，随访时间近30年。

表2. 糖尿病状态和近期体重改变对胰腺癌风险的影响

结果表明，与未患糖尿病的研究对象相比，新发糖尿病（≤4年）和长期患糖尿病（＞4年）的研究对象发生胰腺癌的风险分别为2.97和2.16。与近期未出现体重下降的研究对象相比，近期体重下降1-4 磅、5-8磅和＞8磅的研究对象胰腺癌风险分别为1.25、1.33和1.92。对于新发糖尿病患者，体重下降1-8磅和＞8磅对应的胰腺癌风险为3.61和6.75（表2）（1磅=454克）。在高龄、BMI＜25 kg/m2以及体重下降原因不明的患者中，该作用更为明显（图4）。

图4. 不同年龄、既往BMI和减重意向的患者中，不同糖尿病状态和近期体重改变情况对应的胰腺癌发病率

本研究表明，新发糖尿病伴随近期体重下降的患者，胰腺癌风险显著升高。对于年龄超过50岁和既往体重正常的患者，该现象的出现应引起临床医生的注意。不过，对新发糖尿病和体重减轻的人群进行胰腺癌筛查的临床获益，仍有待进一步验证。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2769304

5

The New England Journal of Medicine：Evinacumab治疗纯合子家族性高胆固醇血症

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见的遗传性代谢疾病，患者自出生即暴露于极高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中，早发心血管疾病。然而，常规降脂治疗主要通过诱导LDL受体功能发挥作用，很难使患者的LDL-C水平达到指南推荐目标。

抗血管生成素3（ANGPTL3）是脂蛋白酶脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，对于脂代谢有重要调节作用。evinacumab是一种ANGPTL3的单克隆抗体，可通过阻断ANGPTL3起到降低胆固醇的作用。本月The New England Journal of Medicine 发布了evinacumab治疗HoFH的3期双盲、安慰剂对照临床试验结果。

研究人员随机分配65名患者，试验组每4周静注一次evinacumab（n=43），安慰剂组使用安慰剂治疗（n=22）。主要结局为第24周时LDL-C水平相对于基线的变化百分比。

图5. 安慰剂组和试验组患者LDL-C水平自基线至第24周的改变

结果显示，在第24周，试验组患者的LDL-C水平较基线降低47.1%，安慰剂组较基线升高了1.9%，组间最小二乘均值差异为-49.0个百分点；LDL-C水平的组间最小二乘均值绝对差异为-132.1 mg/dL（图5）。在无效-无效突变和非无效突变的患者中，试验组的LDL-C水平均显著低于安慰剂组（图6）。二组药物不良反应发生率无显著差异。

图6. 不同类型LDL受体变异的LDL-C水平改变百分比

该结果表明，通过24周的evinacumab治疗，可使患者LDL-C水平较安慰剂组降低49.0%。

值得关注的是，即使在心血管风险更高、常规治疗反应不佳的无效-无效突变患者中，evinacumab也可有效降低LDL-C水平。不过，限于试验的随访时间和研究规模，evinacumab的远期安全性，尤其是对心血管风险的影响，仍有待进一步验证。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2004215

作者：中国医科大学 付金蓉