遗传学意义分析，就是结合变异状态以及变异疾病的遗传方式进行判断。
致病突变的必要条件——携带方式符合疾病遗传方式
每一种遗传病，都有其特有的遗传方式。
从性状是否外显的角度，遗传方式可以分为显性遗传和隐性遗传两类。
显性遗传，就是携带该基因型，则显现疾病性状。说通俗点，就是只要携带致病突变就发病。一般是一条等位基因上携带就发病了。
隐性遗传病，就是杂合携带该基因型，不显现疾病性状，只有两条等位基因都携带的时候（纯合或复合杂合），才会发病。
根据基因所在染色体的不同，又分为常染色体疾病和性染色体疾病。结合遗传方式则可分为常见的几种：
常染色体显性遗传 (autosomal dominant inheritance)，简称常显或AD。
常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance)，简称常隐或AR。
X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance)，简称XD。
X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance)，简称XR。
Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。
线粒体遗传 (mitochondrial inheritance)。
对于常染色体的基因来说，一般每一个基因都有两个等位基因，一个来自父亲，一个来自母亲。在两个等位基因上只有一个等位基因存在一个变异，就是单杂合。
如果变异相关的疾病是（AD）常染色体显性遗传病，只要有一个杂合的高危害性变异就能致病；
但是如果是（AR）常染色体隐性遗传病，必须是没有任何一个等位基因是正常的，或者说两个等位基因都存在有害变异，也就是纯合或者复合杂合才能致病，复合杂合是指两个等位基因上分别有一个有害变异，纯合是复合杂合的特殊情况，就是两个变异位置相同。
对于X连锁疾病，有一个复杂性，就是女性的两条X染色体会选择性失活一条，具体失活哪一条，不仅因人而异，而且不同组织还不一样，目前的研究还没找到规律，因此称之为“随机性失活”。对于女性患者，常染色体隐性（AR）疾病需要双等位基因变异才致病，而对于XR疾病，失活机制可以出现单杂合致病的情况，因为如果失活的是一条没变异的（野生）的X染色体，那么保留活性的染色体恰恰是有变异的，其结果仍然是没有任何一个等位基因是正常的，故会导致发病。
致病突变的必要条件——家系遗传共分离
遗传学共分离原则，就是在这一家子里面，患者和非患者在致病突变位置上的基因型应该是不一样的。在致病基因上，患者应该是致病方式携带，而非患者应该是非致病方式携带的。
这里说致病方式携带，就比如对于AD遗传病的杂合携带，或对于AR遗传病的纯合或复合杂合携带等；
这里说非致病方式携带，就比如对于AD遗传病的不携带该变异的野生型，对于AR遗传病的杂合或不携带等；
这种在一个家系里，这种相同表型和基因型的连锁绑定，以及不同表型和基因型的明确区分，被称为遗传学共分离。凡是缺少家系共分离分析的遗传病检测，都是不严谨的。
遗传学共分离现象为判断变异的致病性提供了重要依据。共分离分析离不开家系Trios的检测策略。
过去大多数的NGS（二代测序）检查是“单人再验证”模式，即只检测患者一个人，再从众多变异中挑选一两个疑似的位点进行父母的一代测序验证，来看是否符合共分离。所谓家系(Trios)模式就对全家系成员做检测，至少要对患儿及其生物学父母三个人(trios，标准家系)同时做二代测序，如果还能加入其他家系成员更好，患者越多越好，代际越多越好，与患者平辈的兄弟姐妹如有正常人加入就更好（非标准家系），然后对患儿的变异进行全家人、至少是患儿及其生物学父母这三个人的平行比对，借助遗传学共分离原则筛选致病突变。家系模式貌似检测成本高（二代测序测三个人而非仅测一个人），但却会对诊断阳性率和准确性的提高带来非常大的优势。
标准家系(trios)模式可以借助共分离分析可以提高阳性率。
1、发现新生（Denovo）变异，比如对于患儿在某个AD遗传病的基因上发现的杂合变异，如果父母都不患病也都不携带这个变异，那就可以确认为新生（Denovo）变异；
2、确认复合杂合变异，比如对于患儿在某个AR遗传病的基因上发现两个杂合变异，而父母各自携带一个的情况，就可以确认是复合杂合。
这两种情况如果只是检测患儿一个人，是无法直接判断的，尤其是当患儿的临床表型与这个疾病是不典型匹配，这个基因变异的生物学意义也是似是而非的时候，就很有可能湮没在海量变异里被漏掉，连做一代验证的机会都没有，造成假阴性。
另一方面家系Trios策略可以借助共分离分析过滤掉不致病变异。比如在患儿在某个AD遗传病的基因上发现的杂合变异，并且父母都不是患者，假如父母中有任何一方携带的话，就可以排除这个变异的致病性，但是这个要特别注意父母是否有轻微表型，如果有轻微表型就不能算是完全正常，那这个变异就有可能是致病的，父母携带者只是外显不全而已。另外，对于患儿在某个AR遗传病的基因上发现一个纯合变异，如果父母任何一方也纯合携带，那么也就可以排除致病性。
非标准（超过三人）的家系模式分析
标准家系是指患儿加父母一家三口（Trios）；非标准家系是指在此基础上再增加其他家庭成员。
对于外显率为100%的AD（常染色体显性）遗传病，如图，其致病突变的遗传学共分离特点是：凡患者以及携带与患者相似的轻微表型的家庭成员，均应视为疾病性状外显，则基因型也一般呈现为杂合携带，无表型者均应为不携带的野生型（图中空格代表野生型）。
对于存在不完全外显率的AD（常染色体显性）遗传病，如图43，其致病突变的遗传学共分离特点是：凡患者以及携带与患者相似的轻微表型的家庭成员，均应视为疾病性状外显，则基因型也一般呈现为杂合携带，但有些无表型者也可能杂合携带致病突变（图43中空格代表野生型）。
对于AR（常染色体隐性）遗传病，如图，其致病特变的遗传学共分离特点是：凡患者，均应复合杂合或纯合携带，凡与患者有相似的轻微表型者，均应杂合携带；凡无患者表型者，均应为杂合或不携带的野生型（图44中空格代表野生型）。
家系Trios策略可以在一次检测中完成共分离分析，比起单人模式需要做二次验证才能做有限的共分离分析，家系Trios策略的诊断速度会更快。
另外单人模式如果想要不漏掉可疑变异，需要对很多变异做家系的一代测序验证，这个验证成本不菲，而家系Trios策略就能一步到位精准找到致病突变，过滤掉不符合共分离的变异，可以节省很多无谓的验证费用。
联系客服
