中国Hp根除的现状与优化

幽门螺杆菌（Hp）感染目前仍是全球范围的主要健康问题之一，与多种人类上消化道疾病相关。2015年发表在Helicobacter上的一篇综述文章详细报道了中国Hp的感染情况，结果显示我国的Hp感染率在41.35%~72.3%，是Hp感染的高发区¹。我国是胃癌大国，胃癌发病率和死亡率在我国肿瘤疾病谱中均排在前3位，每年新增胃癌发病人数约40.3万，死亡人数达29.1万，发病和死亡人数约占全球总数的一半²，严重威胁人民的健康，而Hp感染是胃癌发生的一项重要而可控的危险因素³。多项国内权威指南明确指出，Hp感染是我国胃癌的主要病因，根除Hp可有效预防胃癌^4-5。本文将分别从中国Hp根除的现状和中国Hp根除的优化与突破两个角度进行一些探讨。

中国Hp根除现状

Hp根除认知现状：医生对Hp根除方案的选择尚有待进一步规范

2017年发表的一项研究对上海市消化科医生、全科医生和消化科护士共316人进行了问卷调查，从对“第四次全国幽门螺杆菌（Hp）感染处理共识报告”的了解和应用情况（8个问题）、Hp根除治疗的适应证（8个问题）、Hp感染的检测（7个问题）和Hp根除治疗的方法（6个问题）等4个方面进行评估，结果显示对“第四次共识”的知晓率在消化科医生中为81.1%，全科医生中为57.6%，而在消化科护士中仅为26.4%，尚有医生推荐使用头孢类抗生素、红霉素、交沙霉素和螺旋霉素用于Hp根除治疗，这些抗生素并不是“共识”推荐的Hp根除抗生素，在遵从指南/共识推荐的治疗方案尚有进一步提升的空间⁶。

Hp根除治疗现状：含双倍剂量PPI的四联方案Hp根除率不足

2018年发表的一项中国多中心、随机、平行对照临床研究，共纳入431例Hp感染的十二指肠溃疡患者，按照1∶1∶1∶1的比例随机分为4组治疗10天：⑴LR-BAC组，雷贝拉唑10mg bid，铋剂，阿莫西林，克拉霉素；⑵LR-BAT，雷贝拉唑10mg bid，铋剂，阿莫西林，四环素；⑶HR-BAC，雷贝拉唑20mg bid，铋剂，阿莫西林，克拉霉素；⑷HR-BAT，雷贝拉唑20mg bid，铋剂，阿莫西林，四环素。结果显示，即使在含双倍剂量PPI的四联方案（3组和4组）中，Hp的根除率为86%~94.8%，根除率需要稳定在90%以上才是有效的根除方案，这方面仍有提高的空间⁷。

抗生素耐药：成为全球普遍现象，是Hp根除率下降的主要影响因素

2016年发表的一篇综述文章关注了全球多地抗生素耐药率随时间的变化情况，结果显示，克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等主要抗生素的耐药率在全球均呈逐步升高趋势⁸。在Hp根除治疗中，研究显示如果对两种抗生素中的一种耐药，则根除率可降至50%~60%；如果对两种抗生素有双重耐药，则根除率仅约10%⁹。在我国，近20年来抗生素耐药形势更加严峻，特别是左氧氟沙星和阿莫西林耐药率显著增加¹⁰。

抑酸现状：PPI全天胃内pH5 HTR较短，无法持久抑酸

研究表明，pH 5 HTR>75%是Hp根除的抑酸要求¹¹。2000年和2015年的两项在健康受试者中的研究，分别探究了口服兰索拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑后胃内24h pH值变化情况。结果显示，服药第一天不同PPI的24h pH5 HTR为13%~29.7%，而服药第5天或第7天的pH5 HTR则为39.77%~53.2%，无法持久抑酸^12-13。

图1  不同PPI的pH＞5 HTR

中国Hp根除的优化和突破

如此高的Hp感染率，而根除成功率又存在越来越多的挑战，如何进一步优化根除治疗方案，突破现有瓶颈困难呢？可以从以下方面进行尝试：

在抗生素耐药率高的大背景下，铋剂四联方案是首选

2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中推荐的7种含有铋剂的四联方案作为主要的经验性根除Hp治疗方案⁵。国外共识中，Maastricht V共识推荐在克拉霉素（耐药率>15%）和甲硝唑耐药率高的地区，建议使用铋剂四联方案进行Hp根除¹⁴。铋剂四联方案的应用，可以有效避免耐药率高的抗生素重复或重叠使用，提高Hp根除率，控制Hp耐药率。

2016年发表的一项回顾性研究共纳入1510例Hp感染患者，分别接受不含铋剂的三联方案或含铋剂的四联方案进行Hp根除治疗，结果显示四联方案组根除率为95.4%，显著高于三联方案组的64.7%，提示铋剂四联方案的Hp根除率显著高于三联方案¹⁵。

四联方案的Hp根除率与治疗疗程相关：治疗14天Hp根除率更高

《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐的7种经验治疗方案的临床试验，均采用了14天疗程，根除率>90%，因此尽可能将疗程延长至14天应该是合适的选择⁵。

2015年的一项研究根据已有的临床试验结果，通过推导预测了铋剂四联方案治疗14天的有效性，结果显示铋剂四联方案足剂量治疗14天能够带来≥90%的根除率¹⁶。

pH 5 HTR>75%是Hp根除的抑酸要求：强化抑酸，更好的提高Hp根除率

抑酸治疗是Hp根除治疗方案的重要组成部分。2007年的一项研究显示，共纳入32例Hp感染的慢性胃炎、消化性溃疡或胃癌患者，使用三联疗法治疗1周，于治疗第6天监测其24小时pH值。结果提示胃内pH值与Hp根除率呈正相关¹⁷。

Hp大多定植于胃黏膜层：在pH值4~8的环境下存活，pH 6~8时处于复制状态，此时Hp处于生长活跃期抗生素敏感性高，更易被杀灭¹⁸。Hp还可产生尿素酶，尿素酶促使Hp定植于胃黏膜，而提高胃内pH值可抑制尿素酶活性，影响Hp定植^19-22。此外，胃内pH值与胃液中抗Hp IgA浓度呈正相关，提高胃内pH值可提高胃内抗Hp lgA浓度²³。

更多的研究发现，pH值升高改善大部分抗生素最低抑菌浓度（MIC值）²⁴。例如阿莫西林，体外药物实验表明，在pH6.5~7.4范围内，阿莫西林均能抑制Hp生长，随pH值升高，其MIC值更低，抗菌更快更强²⁵。研究表明，pH 5 HTR>75%是Hp根除的抑酸要求¹¹。而当24小时pH达到6以上时，大部分患者根除治疗可以获得成功，无论Hp对克拉霉素是否敏感¹⁷。在现阶段，我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》提出，选择强效且作用稳定的抑酸剂可提高根除率⁵。

表1  不同抗生素的MIC90值

图2  不同pH值对菌落形成的影响

治疗展望

针对抑酸治疗，探索强效的抑酸治疗方案，对提高Hp根除率有重要的意义。对于目前Hp根除中抗生素的耐药问题，精准治疗逐渐受到重视，包括增加对Hp的药敏及耐药基因检测，可以更有针对性的提高根除率。此外，提高医务工作者对Hp规范诊疗的认知、探索通过疫苗等新技术预防Hp感染²⁶等也是我们可以努力的方向。

本文指导专家

曾志荣教授

主任医师、教授，博士生导师

中山大学附属第一医院消化内科主任

中华医学会消化病学分会Hp学组副组长

广东省医学会消化病学分会候任主任委员，兼炎症性肠病（IBD）学组组长

广东省中西医结合学会脾胃分会常委