这8类药物会引起帕金森病，谨慎使用！

前段时间，神经内科运动专病门诊来了一个特殊的患者。小张36岁，为一名程序员，每天“996”的工作压力让他睡眠质量很差，同时头部一侧总有胀痛的感觉，有时还会伴随头晕、恶心、呕吐等症状。在当地社区医院就诊诊断为“偏头痛”，医生给开了“盐酸氟桂利嗪胶囊 10mg 1/睡前 口服”。吃了一段时间后，小张觉得自己的症状几乎完全得到了缓解，上班效率也明显提高。因此在这种症状再次出现的时候，小张并没有前往医院复诊而是自行去药店继续买了几盒。

然而在坚持服药3个月后，小张感觉左手指变得“不得劲”——手总是不自主地抖动，打字的时候变得不灵敏，尤其是吃饭夹菜的时候都有困难。这下小张开始坐不住了，怀疑自己得了“老年性帕金森”，急忙到我院神经内科就诊。医生经过详细的问病史、查体、辅助检查，最终认为患者确实是患了“帕金森综合症”，但这个可不是我们平时最熟悉的“老年帕金森综合征”，而是“药源性帕金森综合征”。

那么，什么是药源性帕金森综合征？

药源性帕金森综合征的概念

药源性帕金森综合征（drug-induced Parkinsonism，DIP）是由抗精神病药、钙离子通道拮抗剂、胃肠道动力药和抗癫痫药等所致的常见并发症，是中老年人最常见的继发性帕金森综合征。各种药物所致的DIP在临床上并不少见，然而却易漏诊漏治。

根据患者的预后分为4种类型：1型为单纯DIP，症状完全而持久地缓解；2型是由于多巴胺（DA）受体阻滞剂引起的不可逆损害，症状持续存在但无进展；3型是症状持续存在并逐渐恶化；4型是症状完全缓解，但停用抗帕金森病药后症状重新出现；3和4型可能是处在帕金森病的临床前阶段。一般来讲DIP是可逆的，但仍有10%的患者会进展为持续性帕金森综合征。

危险因素

临床研究发现DIP的高危因素包括高龄、女性、致病药物的剂量、种类和疗程、认知功能障碍、迟发性运动障碍、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和先前存在的锥体外系疾病。

临床表现

与帕金森病相比，可能提示DIP的特征包括：

（1）亚急性发作；

（2）无震颤；

（3）发病时体征对称；

（4）合并迟发综合征；

（5）无嗅觉减退；

（6）无睡眠障碍和泌尿系统症状；

（7）具有两个或两个以下帕金森症基本特征；

（8）合并口下颌肌张力障碍。

致病药物和机制

如前文所述，除了“盐酸氟桂利嗪”会引起药源性帕金森病，目前的研究已经表明，只要能阻断突触后多巴胺受体或导致多巴胺能耗竭的药物都可能诱发帕金森综合征。下面，我们就来看看还有那些药物会引起药源性帕金森综合征。

来源：参考文献1

（1）抗精神病药

抗精神病药通过阻断DA致病，当阻断75%~80%的DA时即可出现DIP。与第一代抗精神病药相比，第二代和第三代抗精神病药及非经典型抗精神病药发生DIP的风险较低。使用喹硫平出现锥体外系症状及加重帕金森症的风险低，故老年患者使用风险较低；氯氮平致DIP的风险也较低；阿立哌唑明显加重帕金森病的运动症状，临床不推荐使用。

（2）抗抑郁药

三环类或四环类抗抑郁药，代表药物多塞平，阿米替林等，除作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺（5-HT）系统外，同时作用于多巴胺系统，因此易诱发帕金森综合征。

SSRI类抗抑郁药，代表药物，帕罗西汀，舍曲林，西酞普兰，文拉法辛等，近年来有报告增加趋势，尤为对有原发性帕金森病的患者合用可能加重症状，抗抑郁或焦虑药能增强中枢5-羟色胺活动,抑制多巴胺功能引起药源性震颤麻痹。

此外，氟哌噻吨（黛力新）是临床常用的抗焦虑抑郁药，具有与多巴胺D1/D2受体拮抗的高效能噻吨。研究发现约28%的患者出现锥体外系症状。不同剂量具有不同的药理作用，尤其是大剂量氟哌噻吨主要拮抗突触后膜的D1受体，降低多巴胺能活性。

（3）胃肠动力药

与DIP有关的胃肠动力药包括甲氧氯普胺、氯波必利、伊托必利和多潘立酮，其作用机制是拮抗胃肠道多巴胺D2受体。其中，甲氧氯普胺是药源性运动障碍最显著的原因，其诱发的DIP在年轻患者常见。多潘立酮不易透过血脑屏障，一般不引起DIP。

（4）钙离子通道拮抗剂

临床研究发现近1/3长期使用桂利嗪或氟桂利嗪的患者出现DIP，而氟桂利嗪致DIP的风险是桂利嗪的2倍，可能是由于氟桂利嗪半衰期长，药效强，且分子结构比桂利嗪多了与抗精神病药物相似的哌嗪环，易通过血脑屏障与多巴胺D2受体结合。其他钙离子通道拮抗剂（如地尔硫、氨氯地平、硝苯地平和维拉帕米）风险较低。

（5）抗亨廷顿舞蹈症药物

 抗亨廷顿舞蹈症药物丁苯那嗪可耗竭多巴胺类物质，有可能对突触后膜多巴胺受体有阻断作用而引起帕金森综合征。

（6）抗心律失常药

抗心律失常药胺碘酮，可引起静止性震颤和强直，可能与基底节纹状体损伤有关。

（7）降压药

▌ 利血平

利血平（目前临床上很少单独使用），其药理作用使交感神经末梢囊泡内递质（去甲肾上腺素和多巴胺）耗竭，因此长期应用易诱发帕金森综合征和抑郁症。复方制剂北京降压零号中含有利血平，若选择此类药物作为长期降压药，有引起帕金森综合征的风险。

▌ 甲基多巴

甲基多巴，其代谢产物作为假性递质争占多巴胺的受体，降低多巴胺的浓度，导致帕金森综合征。

（8）其他药物

以第一代H1受体拮抗剂为主，代表药物异丙嗪（非那根），氯雷他定等，均有导致帕金森综合征的报告，应避免长期或大剂量应用。

此外，两性霉素B、米诺环素、左氧氟沙星等抗生素静注后、哌替啶、利培酮、曲美他嗪、碳酸锂、丙戊酸、苯妥英钠等药物使用后患者出现帕金森综合征也均有所报道。

预防和治疗

预防是最重要的治疗，药物引起的帕金森综合征与剂量大小、个人敏感性及服药时长有关。由于DIP是老年人潜在的致残性疾病，最好避免使用任何可能致病的药物，同时应尽量避免联合使用两种及以上具有相似不良反应的药物。

对于怀疑有DIP的患者，应立即停药，明确是否为DIP并推断出责任药物。其次，停药并随访至少6个月，可适当给予对症治疗。若不能停药，则尝试减量或换用DIP风险较低的药物；因精神疾病无法停药的患者，可换用风险较低的非经典抗精神病药。

一般来说DIP停药后是可逆的，在大多数情况下症状会在4个月内缓解。但也有研究发现停药后DIP可持续超过6个月，甚至可能超过27个月。DIP在临床上易漏诊漏治，但随着诊疗水平的不断提高，越来越多的患者获得了良好的预后。因此，作为临床医生应时刻警惕这种可防可治的医源性疾病，实现早预防、早发现、早治疗的“三早”方针尤为重要。

参考文献

1. 孙玲, 贺诗佳, 王晓明, 等.  药源性帕金森综合征临床特征及诊断进展 . 中华神经科杂志, 2021, 54(3) : 276-280. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20200619-00458.
2. Powell A, Gallur L, Koopowitz L, et al. Parkinsonism in the psychiatric setting: an update on clinical differentiation and management. BMJ Neurol Open.2020 Jan 27;2(1):e000034. DOI: 10.1136/bmjno-2019-000034
3. Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, et al. Drug-induced parkinsonism: a review of 17 years' experience in a regional pharmacovigilance center in France. Mov Disord. 2011 Oct;26(12):2226-31. doi:10.1002/mds.23828.
4. Kägi G, Bhatia KP, Tolosa E. The role of DAT-SPECT in movement disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Jan;81(1):5-12. doi: 10.1136/jnnp.2008.157370.
5. 师佳.氟桂利嗪所致药源性帕金森氏综合征的研究进展[J].中西医结合心血管病电子杂志,2016,4(35):16.

撰文：Dr. Apathy

编辑：Arzt