POST-AAIC 2022再度火热来袭，阿尔茨海默病研究最前沿进展等你查收~

*仅供医学专业人士阅读参考

2022年7月31日-8月4日，一年一度的阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference，AAIC-2022）于美国圣迭戈以线上线下结合的形式顺利召开。AAIC 是世界上专注于痴呆领域最具影响力的国际学术会议。本次大会上，来自全球各地的9500多位领域专家齐聚一堂，在4000多场报告中，分享预防、诊断和治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）及相关疾病的最新进展，在攻克AD之路上碰撞出新的思想火花。

本届会议的学术报告精彩纷呈，涵盖AD研究的基础与临床等方方面面。一起来看看本次大会的高光时刻吧！

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AD治疗领域全面发力——新老交替，未来可期

卫材（中国）药业有限公司（以下简称“卫材”）致力于神经病学和肿瘤学专业领域的研究，在AD这一新药研发“重灾区”，卫材也从未放弃直面挑战。不仅拥有经典AD治疗药物，其新药研发也一直在持续。

近年来以靶向Aβ为目标的AD新药大部分宣告失败，仑卡奈单抗（lecanemab，Ban2401）是极少数进入“决赛圈”的Aβ单抗。本次大会中，多项有关于仑卡奈单抗的研究从不同方面提示了其非凡前景：

• 机制上，Yamauchi E等发现仑卡奈单抗可结合Aβ原纤维的N端和中端从而改变其构象；与N端区域结合导致Aβ原纤维、中部区域的结构变化，使其与原纤维具有更高亲和力^[1]。
  
  
• 临床研究中，Monfared AAT等发现，相比标准治疗，仑卡奈单抗可延迟进展为轻、中、重度AD痴呆的时间分别达2.51年、3.13年和2.34年^[2]。

• 病理上，一例个案报道表明，经仑卡奈单抗治疗的AD患者脑部弥漫性淀粉沉积少，神经炎性斑块负担较轻，Aβ斑块也表现为“虫蛀样”，较未经仑卡奈单抗治疗者的斑块密度更低，质地更稀疏，提示仑卡奈单抗或可清除弥漫性和神经性的脑淀粉样蛋白沉积^[3]。

• 安全性方面，Landry等对仑卡奈单抗II期研究中的早期AD患者进行了长期安全性事后分析，表明注射部位反应发生率较低且多为轻度反应，长期使用仑卡奈单抗产生抗药抗体（ADA）的比例极低，ADA滴度低且随治疗时长下降。由此可见仑卡奈单抗对免疫原性影响小，且注射部位反应轻微^[4]。

此外，卫材还在积极开发仑卡奈单抗的皮下注射剂型，相关研究表明静脉输注与皮下注射剂型的药动学参数相似，注射部位反应略低于静脉输注^[5,6]。鉴于以上结果，我们有理由期待AD的治疗正步入全新时代。

虽然曙光就在前方，但AD的新药开发，脚下仍是一条漫漫长路；目前AD治疗的重要选择仍是胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐。如在最新发布的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识（2021版）》中明确指出：

• 胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD源性MCI向AD的进展，但其长期的效果仍需更多的大样本临床试验进行研究（Ⅱa级推荐，B级证据）；
  
  
• 多奈哌齐可延缓伴有抑郁的AD 源性MCI向AD的进展（Ⅱa级推荐，B级证据）；
  
  
• 对于步态异常且有跌倒风险的AD源性MCI患者使用多奈哌齐可能获益（Ⅱa级推荐，B级证据）。

此外，近期多奈哌齐在治疗认知功能障碍上又增添了许多新证据。

• 一项纳入5项（n=2974）随机对照试验的系统评价表明，与标准剂量（10 mg/天）相比，接受大剂量（20 mg/天或 23 mg/天）多奈哌齐治疗的患者认知功能显著改善（SMD=0.12，95% CI：0.03-0.22；P= 0.01），不良事件的发生率相似；大剂量组的心脏问题风险可能增加（RR=3.21，95%CI：1.55-6.67；P=0.002），提示在改善中度至重度AD患者认知功能方面，大剂量多奈哌齐比标准剂量更有效，并且应更多关注患者的心脏状况。

SIB：Severe Impairment Battery，严重损害量表

2

AD生物标记物怎么用？诊断标准之辩，热点一览

作为云集全球AD学者的盛会，对疾病病理生理机制、生物标志物的“攻坚”探索，是必不可少的。当前，Aβ、Tau蛋白、a-突触核蛋白、TDP-43等标记物已被发现可用于指导包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病的诊疗。在本次大会上，针对AD血液生物标志物的使用，阿尔茨海默病协会发布了如下建议^[7]：

• 对于评估疾病缓解治疗的AD临床试验，如通过PET或脑脊液（CSF）诊断AD，可以将基于血液的生物标志物（BBM）作为初步筛查步骤。
  
  
• BBM可作为探索性结果或为适应性设计试验中的决策提供信息，但不应作为主要终点。
• 在记忆门诊中，BBM仅应用于有症状的患者，诊断结果应通过CSF或PET确认。
• 当前建议不要在初级治疗中使用BBM。

关于AD生物标志物，近年来争论较多的问题就是：认知正常但出现了AD生物标志物阳性的人群到底能不能诊断AD？就这个问题，阿尔茨海默病国际工作组（IWG）和美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）也开展了辩论。IWG认为，生物标志物不能充分预测AD，存在生物标志物阳性的人群可能终身保持认知正常，这部分人群应定义为AD风险者；而NIA-AA却认为，AD的病程是连续的，是从无症状人群的大脑出现病理变化开始的，这种变化最终一定会表现出临床症状，是临床前AD。不过，在目前的临床实践中，仍不建议对无症状人群进行生物标志物检查；而生物标志物的研究框架、个体是否发生AD的预测方法等，还需不断更新。

 

除诊断作用，研究者们也在探索生物标记物是否能成为治疗靶点。Tau寡聚体是在神经原纤维缠结形成之前出现的Tau中间形式，因其分子量小、形成速度快而能在神经元之间迅速传播，诱导胞内正常Tau异常聚集。Sònia Sirisi Dolcet等研究发现，在大脑不同区域，突触前和突触后末端都发现了Tau寡聚体，在突触前末端的比例较高；在没有大量纤维状Tau的区域也发现了Tau寡聚体。这些结果表明在不同大脑区域，Tau寡聚体是神经原纤维缠结形成之前的中间形式，早期阻断它的形成，或能避免其跨突触扩散^[8]。

3

新冠大流行，数字科技为AD全程管理赋能

新冠疫情在全球的肆虐在很多方面改变了人们的生活；而在如今数字时代，互联网也给健康管理、疾病诊疗带来了无限可能。

瑞典研究者开展了一项调查，旨在研究新冠大流行期间瑞典老年人AD和痴呆相关的生活方式及心理社会因素变化。结果显示，老年人不健康食物摄入增加，体力活动减少；与亲友、他人的联系减少，对未来的无望感、孤独感增加，睡眠问题也增多。研究者认为，疫情流行期间，医生需要了解和关注这些变化，并采取针对性的干预措施；可以考虑应用数字科技工具来预防AD和痴呆^[9]。

谈到数字科技工具，不少研究者都敏锐地发现了其潜力。比如，哈佛医学院的研究者们探索了远程数字设备在早期诊断AD中的可能性。研究中，参与者在7天内每天通过远程设备完成三个“波士顿神经认知健康远程评估任务”（BRANCH），并建立起多日学习曲线（MDLC）。结果表明，该曲线能表现老年人临床前认知变化，并且曲线下降与神经标志物Aβ、Tau蛋白升高具有统计学上的相关性。研究者认为，远程早期检测或能帮助识别AD的临床前阶段，抓住预防认知能力下降的希望之窗^[10]。

 

以上只是本次AAIC大会部分精选内容，看完以上内容您是否觉得意犹未尽？

2020-2021年连续两年，卫材中国成功举办两届POST-AAIC。往届会议上，国内AD领域的专家大咖们共聚一堂，共同解读AAIC的最前沿动态，分享、探讨最新研究成果和临床策略，为AD的临床决策和科研探索找寻进一步的前进方向，献上了一场场饕餮的学术盛宴、提出了很多切实临床问题以及崭新的临床思路。这些内容不断沉淀，不仅让我们看到了Aβ新药研发取得的可喜成绩，更让我们逐渐看到了AD患者治疗的新希望和新曙光。

2022年，在AAIC余音绕梁之际，一年一度的「卫材中国POST-AAIC」会议再次蓄势待发，8月28日国内AD领域的大咖们将再度汇聚一堂，为您深度解读AAIC前沿学术动态！

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参考文献：

[1] Yamauchi E, et al. AAIC 2022-Poster.Analysis of interaction characteristics between amyloid β and Lecanemab by HDX-MS.

[2] Monfared AAT, et al. AAIC 2022-Poster.Lifetime Clinical Benefits of Lecanemab in Early Alzheimer' s Disease Using Simulation Modeling.

[3] Lawrence S, et al. AAIC 2022-Poster.Autopsy Findings in an Individual with Alzheimer' s Disease who Received Long-Term Treatment with Lecanemab (BAN2401).

[4] Landry l, et al. AAIC 2022-Poster.Lecanemab(Ban2401) Infusion Reactions And Immunogenicity: Results From Randomized Phase 2 Study And An Open-Label Extension.

[5] Rawal S, et al. AAIC 2022-Poster.ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF A SINGLE, FIXED SUBCUTANEOUS DOSE OF LECANEMAB IN HEALTHY SUBJECTS.

[6] Hayato S, et al. AAIC 2022-Poster.SUBCUTANEOUS DOSE SELECTION OF LECANEMABFOR TREAT- MENT OF SUBJECTS WITH EARLY ALZHEIMER'S DISEASE.

[7] The Alzheimer's Association Appropriate Use Recommendations for Blood Biomarkers in Alzheimer' s Disease. Data Presentations at Alzheimer' s Association International Conference 2022. Retrieved July 31, 2022, from https://onlinexperiences.com/scripts/Server.nxp

[8] Synaptic oligomeric Tau is an early event in tau-affected brain regions in Alzheimer' s disease. Data Presentations at Alzheimer' s Association International Conference 2022. Retrieved July 31,2022, from https://onlinexperiences.com/scripts/Server.nxp

[9] Changes in modifiable risk factors for Alzheimer 's disease and dementia during the COVID-19 pan- demic in Swedish older adults: a population-based digital survey. Data Presentations at Alzheimer's Association International Conference 2022. Retrieved July 31, 2022

[10] Preclinical detection of cognitive decline using digital technologies-The EdoN Initiative. Data Presentations at Alzheimer' s Association International Conference 2022. Retrieved July 31,2022, from https://onlinexperiences.com/scripts/Server.nxp

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