阿尔茨海默病如何实现早期诊断？赵倩华教授提出这几点
阿尔茨海默病（AD），俗称“老年痴呆”，是以进展性认知障碍为核心临床表现的神经系统退行性疾病，近三十年来其诊断标准不断更新，诊断精准度显著提升。2022年9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，主题是“知己知彼早防早智”，在“世界阿尔茨海默病日”来临之际，“医学界神经病学频道”与复旦大学附属华山医院神经内科展开系列活动，本期特别邀请到了复旦大学附属华山医院神经内科赵倩华教授谈谈关于AD诊断的那些事儿。前面提到，AD的核心临床表现是进展性认知障碍，也就是说认知障碍从发生到发展存在渐进性过程，具体是怎样的呢？赵倩华教授解释道，AD患者脑内的病理改变是逐渐累积的漫长过程。有研究发现，AD患者在临床症状（如记忆损害）出现前的十五到二十年就已经开始有脑内的病理改变，由于病程较长，目前我们将AD划分为三个阶段。第一个阶段是临床前AD，顾名思义，在这个阶段，患者日常生活中与正常人一般无二，没有认知或者是记忆损害等临床表现，病情达不到AD诊断的临床标准。在该阶段，使用较为先进的检查手段，如正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、腰椎穿刺等，去检测脑内的生物学标志物，可以观察到相应的核心生物学指标改变。第二个阶段被称为轻度认知障碍（MCI），该阶段患者的记忆和思维能力等已经出现一些轻微的改变，患者的基本日常生活能力正常，如穿衣、吃饭、洗澡等，但存在理财、购物、出访等工具性日常能力或社会功能轻度损害，有些患者可能会出现淡漠、抑郁等情绪障碍，细致观察可能有所察觉。在该阶段，不仅可以使用先进检查手段得到佐证，也可以使用神经心理学量表进行认知功能的客观筛查评估。第三个阶段是AD痴呆阶段，大家所说的“老年痴呆”多指该阶段，大多数患者在该阶段就诊。此时，记忆、思维和行为症状已经损害患者的日常生活和功能，患者不仅难以完成复杂的工具性日常活动（理财、购物、出访等），穿衣、吃饭、洗澡等基本日常生活能力也可能逐步丧失，部分患者淡漠、抑郁等情绪越来越严重。总而言之，AD起病隐匿，病程较长，存在进行性加重的过程，及早诊断、及早干预具有十分重要的意义。干预越早，疗效越好。对此，赵倩华教授也表示，希望更多患者能够在疾病早期前来就诊。20世纪初，一位叫阿尔茨海默的德国科学家定义并报告了第一例AD，并且在这位患者死后进行脑切片观察，发现了淀粉样斑块沉积和过度磷酸化tau蛋白形成的神经元纤维缠结。百余年后，时至今日，β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白仍然被认为是AD最主要的2大病理主征，是推动AD瀑布级联病理生理改变的关键环节，相关生物标志物被纳入诊断框架。赵倩华教授介绍，目前A/T/N生物标志物诊断体系中的“A”便是指Aβ，“T”是指tau蛋白，通过PET-CT，可以直观地观察到人脑内是否有Aβ沉积、Aβ沉积部位在哪、Aβ沉积程度如何……对于tau蛋白，PET-CT也可以将其可视化。除了PET-CT，另一种主要的检测手段是脑脊液检查，需要进行腰椎穿刺术（用细针经腰椎间隙刺入椎管内的一种检查手段），可以检测脑脊液中的Aβ40/42、P-tau等重要标志物。值得一提的是，随着科学技术的进步，近几年取得了一个重要的成果——外周血检测AD相关生物标志物。通过采集患者外周血，分离血清、血浆，再经过高精度的检测平台（如：单分子免疫阵列技术，免疫沉淀质谱分析等）进行分析，可灵敏地检测血液中的Aβ40/42、tau含量。研究发现，通过这些生物标志物的检测手段，有望在临床前阶段（临床前AD阶段可能长达15-20年，期间可无认知损害症状）进行AD的筛查与诊断。既往的AD诊断标准，主要采用排除法的思路对AD进行诊断与鉴别。即经过一系列实验室检查排除其他可能导致认知障碍的疾病后，考虑诊断为很可能的AD，不可避免地存在一定比例的误诊、漏诊。赵倩华教授表示，尽管过去的数十年里，AD治疗领域进展相对缓慢，但生物标志物的检测技术迅猛发展，推动AD诊断标准不断更新迭代。相较于以往的排除法，现行的生物标志物诊断体系具有显著的优势，一是提高了诊断的灵敏度与特异度，二是使AD的早期诊断成为了可能。然而，AD的诊断从临床到生物学标准的转换，需谨慎对待。应当避免单纯依赖生物标志物，而忽视临床表现的做法。赵倩华教授指出，在临床实践中，一部分患者在生物标志物方面符合AD标准，但是终生未出现AD症状。因此，赵倩华教授认为：“对于目前仍在不断更新、不断完善的生物标志物诊断体系，我们清楚地看到其优势的同时也要保持审慎的态度。应在客观分析临床表现的基础上，结合实验室检查进行综合诊断。”前面提及PET-CT、脑脊液检查、外周血检测三种主要的AD生物标志物检测手段。PET-CT技术门槛高、费用高昂，普及存在一定困难；脑脊液检查需进行腰椎穿刺术，存在侵袭性，难以为大部分人所接受。当谈及具应用前景的无创性检查手段时，赵倩华教授回答道，这是临床亟待解决的问题，相比PET-CT、脑脊液检查，外周血检测更具应用前景。随着对于研究不断深入，外周血划界阈值的界定愈加清晰，将会有更好的诊断价值。除了外周血检测，其他无创性检测，如：步态、眼动、视网膜成像、电生理检查等，多维度地收集人体信息，有望形成AD综合诊断模型，具有较好的应用前景。理想的生物学标志物是应具备哪些特点呢，赵倩华教授指出：1.实现早期诊断：能够在AD病理进展刚开始的时候进行识别，也就是说，应当与AD核心的病理改变密切相关或者直接反映疾病核心病理改变。2.动态疾病监测：AD病程较长，理想的检测指标应能用于疾病动态监测，能对疾病严重程度进行分层，并能实时反映治疗效果。3.有助于精准诊断：检测AD的敏感性＞80%，区分AD与其他痴呆的特异性＞80%。4.预测临床转归：预测患者未来5～10年的疾病发展趋势。5.易于大规模普及：操作简单，成本低廉，适于大规模社区筛查与常规临床实践。- 复旦大学附属华山医院神经内科副教授、硕士生导师、医学博士
- 中国老年医学学会认知障碍分会委员等、好大夫在线“年度好大夫”
- 从事老年性痴呆等各种神经退行性疾病的临床诊治及I-IV期国内外药物临床试验十余年
- 熟悉神经心理评估、老年流行病学、认知干预研究，担任市老干部大学认知干预课程讲师
- 先后赴荷兰鹿特丹Erasmus医学中心、美国梅奥诊所、加州大学洛杉矶分校进修，师从Ronald C Petersen教授。先后主持国家、省部级课题近十项，参与国家攻关、重大慢病防治、上海市科委、国际合作课题十余项。发表SCI论著百余篇，编/译著作多部，获国家专利，上海市科技进步奖
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