内囊预警综合征：临床分析和治疗

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内囊预警综合征(CWS)一词最早是由Donnan等人在1993年提出的。定义为在24小时内发生至少三次刻板性运动腔隙综合征(MLS)或感觉运动腔隙综合征(SMLS)的典型发作，发作之间完全恢复，累及身体三个部位中的两个部位(面部、上肢或下肢)或更多，没有皮层症状。后来的研究使用更广泛的 72 小时时间范围来定义CWS。其他时间间隔包括 48 小时甚至 7 天。

CWS 是一种少见的临床综合征，表现为反复刻板的短暂性脑缺血发作 (TIA) 发作，并增加永久性梗死的风险。既往的一项研究表明，发病率约占TIA 患者的1.5%。由于CWS的确切病理生理机制尚不清楚，并提出了不同的治疗方法，如控制血压、抗凝、双重抗血小板治疗、单一抗血小板和溶栓治疗，但最佳临床治疗仍存在争议。

在本研究中，收集了来自三个医疗中心的CWS患者来讨论临床特征，并评价了rt-PA治疗与无rt-PA治疗的差异。

方法

患者和临床数据

CWS定义为在48小时内连续发生至少3次刻板的纯运动综合征、纯感觉综合征、感觉运动综合征、共济失调综合征、伴或不伴有构音障碍-手笨拙综合征，发作之间症状完全缓解。三位作者通过对三家医院 2013 年 1 月至 2018 年 12 月期间的电子病历（EMR）系统对所有急性缺血性脑卒中（AIS）和 TIA 患者进行了评估。设计了一个数据提取表用于记录患者特征。数据包括患者的人口统计信息（包括性别、年龄、当前吸烟、当前饮酒>100g/天、危险因素、药物使用）、梗死部位和治疗。

采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估卒中的严重程度。入院时计算ABCD2评分。

通过病历记录或每位主治医师获取3个月改良Rankin量表(mRS)和NIHSS评分或通过面对面访谈获取。预后良好的定义为mRS ≤2。

统计分析

首先，总结所有CWS患者的临床特点。连续变量用中位数(四分位区间[IQR])、数字(%)或平均标准差(SD)表示，类别变量用频率和百分比表示。第二，将患者分为两组:rt-PA组和无rt-PA组。单因素分析比较两组患者的人口学特征及预后。连续变量比较采用Student st检验。分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。连续变量的分布采用Kolmogorov - Smirnov检验，非正态分布采用Mann Whitney双样本检验。采用SPSS 22.0软件对数据进行分析。P< 0.05认为差异有统计学意义。

结果

研究对象的人口统计学特征

对4213例患者的EMRs进行回顾性分析。其中AIS患者3370例，TIA患者843例。通过人工审阅EMRs来确定受CWS影响的患者。在回顾患者的病史、临床特征、危险因素和神经影像学后，我们发现417例AIS患者表现为临床症状波动，171例TIA患者表现为临床症状波动(图1)。经人工审核，共确定CWS患者72例（72/4213，1.71%），其中男性42例（58.30%），女性30例（42.70%）。这些患者的平均年龄为66.28 ± 7.90 岁（范围：38-96 岁）。

在研究人群中，最常见的危险因素是高血压和血脂异常。其中有高血压病史52例，高脂血症47例，糖尿病27例，吸烟26例，饮酒24例（>100g/d）。CWS患者的临床特征见表1。

表1CWS患者的临床特征

临床特征

入院时NIHSS评分中位数为8分（范围：2-12）。脑卒中病房共有59例（81.94%）患者血压升高，平均收缩压为167.75mmHg。此外，单纯运动综合征32例（44.44%），感觉运动综合征24例（33.33%），单纯感觉综合征12例（16.67%），共济失调综合征4例（5.56%）。不可逆神经功能障碍或症状完全消失前的平均发作次数为5次（范围：3-11）。发作的平均持续时间为24分钟（范围：2-50）。发生CWS后，52例（72.22%）患者出现永久性神经功能障碍，20例（27.78%）症状完全消失。

辅助检查

28例(65.28%)患者入院时发现高脂血症。颈动脉超声检查41例(56.94%)有轻度颈动脉斑块。所有患者入院时均行脑部计算机断层扫描(CT)和24小时心电图(ECG)监测。心电图监测未见心律失常，超声心动图未见心源性栓塞源。入院时头颅CT未见急性脑梗死。所有患者均在入院后5天内进行CT血管造影(CTA)，评估颅内和颅外血管系统。所有患者的头颅 CTA 均未发现严重狭窄或夹层。

所有患者在入院后12-48小时行脑磁共振成像(MRI)检查，共有58例患者在扩散加权成像(DWI)上出现急性梗死。MRI所见缺血性病变均位于皮层下，病灶大小<15mm，以内囊(41,70.69%)最为常见，其余部位分别位于丘脑(7,12.07%)、脑桥(5,8.62%)、中脑(3,5.17%)和纹状体(2,3.44%)。

治疗

27例(37.50%)患者入院后接受了rt-PA治疗，24 h后经CT检查排除出血后给予抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷)。共有45名患者接受了抗血小板治疗，其中30名患者接受了300mg 氯吡格雷，随后75mg/天，阿司匹林（100 mg/天）加大剂量阿托伐他汀（40mg/天），12名患者在入院时接受了 200 mg 阿司匹林联合大剂量阿托伐他汀治疗，3 名患者在入院时接受了氯吡格雷联合大剂量阿托伐他汀治疗。比较了 rt-PA 组和无 rt-PA 组患者的基线特征（表 2）。无rt-PA组患者的年龄、NIHSS评分和平均发作次数均高于rt-PA组，但差异无统计学意义(P > 0.05)。高血压、糖尿病、高脂血症患病率组间差异无统计学意义(P > 0.05)。

表2 rt-PA 组和非 rt-PA 组患者基线特征的比较

rt-PA组无出血并发症发生。在rt-PA治疗后，共有17例患者出现新发作，22例患者出现缺血性梗死，10例患者完全康复。未使用rt-PA的患者接受抗血小板治疗，其中35例患者出现新发作(9例患者接受阿司匹林治疗，2例患者接受氯吡格雷治疗，24例患者接受双重抗血小板治疗)。此外，未使用rt-PA组有10例患者完全康复(3例患者接受阿司匹林治疗，1例患者接受氯吡格雷治疗，6例患者接受双抗血小板治疗)。此外，未使用rt-PA的36例患者在DWI中出现急性梗死(9例患者接受阿司匹林治疗，3例患者接受氯吡格雷治疗，24例患者接受双重抗血小板治疗)。接受rt-PA治疗的患者痊愈率似乎更高，但rt-PA组、单抗组和双抗血小板组治疗效果差异无统计学意义(P > 0.05，表3)。

表3  rt-PA、单抗、双抗血小板治疗效果比较

3个月后61例(84.72%)患者预后良好。在这些患者中，rt-PA组23例，非rt-PA组38例(26例接受双抗血小板治疗，10例接受阿司匹林治疗，2例接受氯吡格雷治疗)。2例复发性缺血性脑卒中(1例接受阿司匹林治疗，1例接受氯吡格雷治疗)。与基线比较，两组治疗3个月后NIHSS评分均有所下降。两组患者3个月预后比较差异无统计学意义(P > 0.05，表4)。

表4  rt-PA组和未rt-PA组CWS患者3个月预后情况

讨论

CWS 是一种少见的临床综合征，尚未得到广泛研究。既往研究表明，TIA 患者 CWS 的发生率为 1.5-4.5%。在本的研究中，包括从第一次发作到48小时的复发腔隙综合征患者。AIS/TIA 的百分比为 1.71%，这似乎与之前的研究一致。

CWS 的特点是症状突然发作，每次发作的持续时间各不相同。一项研究显示，每次发作的平均持续时间为6.1分钟。在本研究中，对于在首次发作后数小时内出现反复 TIA 表现的患者，症状在2-50分钟内完全改善，每次发作的平均持续时间为24分钟。CWS通常表现为一种重复性腔隙综合征，尽管一些作者报道CWS可能与其他症状相关，如感觉迟钝和眼肌麻痹。最常见的症状是 MLS。在之前的一项研究中，Donnan等人纳入了50名CWS患者，MLS的比例为50%。Camps-Renom等人在另一项研究中报道，MLS占42例CWS病例的61.9%。本研究中32例患者以单纯运动综合征为主，24例患者以感觉运动综合征为主。纯运动/感觉综合征发生频率的为77.78%。这一发现与最近的一项研究一致。

CWS 患者发生永久性脑梗死的风险很高。CWS 后7 天卒中风险高达60%，71.2% 的患者在常规使用 MRI 时出现急性缺血性病变。最常见的位置是内囊(50%)，一些研究表明缺血性病变可发生在其他位置。在我们的研究中，58例患者(80.56%)在 DWI 上出现急性梗死，最常见的位置在内囊，41例患者(70.69%)发生在内囊，其他位置在丘脑、中脑、脑桥和纹状体，与既往研究一致。

CWS的确切病理生理机制仍不清楚。研究证实高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等常见卒中危险因素与CWS相关，提示动脉粥样硬化可能参与了CWS的发病机制。一些作者推测CWS最有可能是由于原位小穿支血管疾病引起的缺血，而一些作者认为继发于动脉结构改变或高血压间歇性血流动力学改变可能是CWS最有可能的机制。在本研究中，头颅 CTA 显示患者未发现血管狭窄或夹层，而超声心动图未发现任何心脏来源。因此，我们怀疑CWS的发病机制可能与小穿支血管的动脉硬化有关。然而，症状波动的机制仍不清楚。

关于 CWS 急性期最有效的治疗方法存在一些争论。无论使用何种可用的治疗方法，尚不清楚这些治疗方法是否会改变综合征的自然过程。已经使用静脉溶栓、双重抗血小板治疗、单一抗血小板治疗、抗凝剂和血管加压药等治疗方法。然而，目前还不确定这些疗法是否能够改变该综合征的进展。没有强有力的证据表明抗凝治疗在急性期的有效性。此外，一系列病例表明，双重抗血小板治疗(阿司匹林加氯吡格雷)可能是有益的，这可能与在急性冠状动脉综合征中观察到的效果相似。在包括两名 CWS 患者的病例系列中，据报道，在开始使用双联抗血小板药物后，症状没有进展。一项回顾性研究表明，双重抗血小板治疗可以减少临床波动并改善功能结果。在最近的一项研究中，“口吃腔隙综合征”(SLS)患者接受双重抗血小板治疗。在所有病例中，负荷剂量为300 mg的氯吡格雷与阿司匹林一起使用，11例患者的症状得到改善。因此，作者报告双重抗血小板疗法似乎对急性治疗SLS是有效的。在本研究中，25例患者在接受了双重抗血小板治疗后仍发生了梗死，12例单一抗血小板治疗后发生了梗死，2例单一抗血小板治疗后3个月内再次发生缺血性卒中。结果表明，作为 CWS 的二级预防策略，双重抗血小板治疗可能比单独使用阿司匹林或氯吡格雷更有效。

很少有证据表明溶栓是否对CWS有益。一些研究表明，接受溶栓治疗的CWS患者，症状完全消失。因此，有学者认为rt-PA可能是有效的。然而，之前的一项研究显示，与9名未接受溶栓治疗的患者相比，接受静脉溶栓治疗的9名患者在功能预后方面没有明显的获益。在最近的一项研究中，发现静脉溶栓可以缓解 SLS 患者的口吃症状。因此，作者认为当 SLS 患者在治疗时间窗内并出现致残症状时，应该选择溶栓治疗。在本研究中，27例患者接受静脉rt-PA治疗，45例患者未接受rt-PA治疗，rt-PA、单、双抗血小板组间疗效差异无统计学意义（表3 ）。这可能与研究样本量小有关。未来应开展多中心临床随机对照试验，探讨溶栓治疗在CWS中的效果。

最后，本研究的目的之一是分析 rt-PA 组和无 rt-PA 组之间的预后。在本研究中，61 名 (84.72%) 患者在 3 个月后观察到了良好的结果。其中，rt-PA组23例（23/27,85.19%），非rt-PA组38例（38/45,84.44%）。rt-PA 组和无 rt-PA 组在 3 个月时的功能结果没有差异。一般来说，静脉溶栓对 CWS 患者是安全的，并且没有出血并发症的报道。因此，静脉溶栓是CWS 患者症状出现后4.5小时的一种替代治疗方法。由于患者数量少，rt-PA在CWS中的作用还需在临床研究中进一步证实。

本研究的一些局限性值得考虑。本研究更新了有关 CWS 的一些信息。由于本研究为多中心回顾性研究，CWS为临床少见疾病，纳入患者数量较少，可能影响本研究结果。共对7名患者进行了面对面访谈。这些患者在发病 3 个月后对功能结果的回忆可能会导致一些回忆偏倚。未来可能需要进一步扩大患者数量，进一步探索CWS的机制，以期找到最佳治疗方案。

结论

总之，CWS是一种少见的临床综合征，描述为在短时间内聚集的复发性刻板腔隙性短暂性脑缺血发作，并且与发生完全性卒中的高风险相。CWS的机制尚未完全阐明。有多种治疗方法可用并用于 CWS。然而，最佳治疗仍不清楚。静脉溶栓是症状出现后4.5小时内CWS的一种替代治疗方法。尽管CWS 患者的梗死发生率很高，但大多数患者在3个月后预后良好。