神药二甲双胍还有治疗心脏损伤的作用？

今年三月发表在Aging and Disease的一篇题目为Acute, High Dose Metformin Therapy at Reperfusion Decreases Infarct Size in the High-Risk Aging Heart 的文章发现主要作为治疗二型糖尿病的二甲双胍还有治疗心脏损伤的作用。

摘要：老年患者（年龄>75岁）尽管再灌注治疗成功，但仍存在梗死，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的死亡率更高。老年人是高危人群，除了单独的再灌注外，还可能受益于治疗。我们假设，在再灌注时给予急性、高剂量二甲双胍来调节心脏信号传导和代谢，会表现出额外的心脏保护作用。使用翻译体内STEMI的衰老小鼠模型（22-24个月的C57BL/6J小鼠）（45 min动脉闭塞，再灌注24小时）发现高剂量二甲双胍急性再灌注治疗可减少梗死面积，增强收缩恢复，表明对高危老年心脏有保护作用。

老年患者患冠状动脉疾病的发病率增加，这使他们发生急性心肌梗死的风险增加。尽管通过闭塞的梗死相关动脉再灌注成功治疗了ST段抬高型心肌梗死（STEMI），但老年患者的梗死面积更大，30天死亡率更高。老年（> 75岁）是一个独立的死亡风险，尽管修正了临床和血管造影变量，但风险仍持续存在。尽管从溶栓到初次急诊经皮冠状动脉介入治疗的再灌注方式有所改善，但与年龄相关的梗死面积和死亡率的增加持续存在。这些发现表明，在STEMI缺血及其再灌注治疗期间，老年人心脏对更大损伤的易感性增加。

老年心脏实验模型在缺血和再灌注时心脏损伤增加。线粒体是STEMI缺血再灌注（I/R）及其治疗过程中心肌损伤的关键介质。在再灌注开始时，电子传递的急性、瞬时调节减少了高危老年鼠心脏的梗死面积。虽然先前的研究使用了ETC的复合物I的抑制剂来提供概念证明，但这些药物的翻译相关性有限。

二甲双胍（Metformin）是一种双胍类药物，用于治疗2型糖尿病患者。二甲双胍抑制ETC的复合物I，导致AMP介导的蛋白激酶（AMPK）的激活，并下调雷帕霉素的机制靶点（mTOR）。在再灌注开始时急性给予大剂量二甲双胍可保护成人心脏，从而减少心脏损伤；在AMPK-激酶死亡小鼠中，支持线粒体和复合物I作为一个重要的保护机制。线粒体驱动损伤的减少也会上调Nrf2，这是减少炎症反应的关键因素，并激活AMPK并抑制mTORC1，进一步有利于减少组织损伤(图1A)。在目前的工作中，我们研究了急性、大剂量二甲双胍保护高危老年小鼠心脏的潜力（图1A）。

年龄（22-24个月）C57BL/6J小鼠，无论雄性和雌性（由国家衰老研究所提供），通过45分钟的局部心肌缺血进行体内I/R手术。再灌注前5分钟，经颈静脉注射2 mM二甲双胍（或等量的生理盐水）（图1B)。

术前和术后，分别使用Vevo 3100成像系统进行超声心动图检查。再灌注24小时后，切除心脏以确定梗死面积和心肌危险区域。采用双向方差分析（two-way ANOVA）进行统计学分析，p<0.05为显著性。I/R降低了老年C57BL/6J小鼠的射血分数和缩短分数（图1C)。在再灌注前立即给予二甲双胍可明显保护老年雄性和雌性小鼠的老年心脏。二甲双胍治疗的老年小鼠表现出心脏收缩功能的改善（图1C），梗死面积的显著减少（图1D）。

在假手术组中没有与死亡率相关的手术。在I/R组中，雌性小鼠在再灌注期间的死亡率相似，对照组和二甲双胍组的死亡率为11%。在雄性小鼠中，I/R组和二甲双胍组在再灌注期间的死亡率均为27%。3只小鼠（2只雄性，1只雌性）在治疗前因局部缺血而死亡。基于性别的死亡率趋势没有达到统计学意义，还需要进一步的研究。

急性高剂量二甲双胍治疗可能协助心肌细胞中的其他蛋白，如Sestrin2，有助于AMPK 的激活，并随后下调mTOR。线粒体在I/R后的心脏损伤介质和调节心脏功能中起着关键作用。高剂量急性二甲双胍治疗通过复合物I抑制调节ETC，有效地实现了幼龄小鼠模型的心脏保护。二甲双胍治疗，通过增强Sestrin2 ，有助于线粒体的完整性。高剂量二甲双胍可有效减少人心肌细胞在缺氧和复氧时的心脏损伤。需要进一步的研究来评估急性、大剂量二甲双胍治疗在老年转化动物模型中再灌注开始时的潜在保护作用。高剂量二甲双胍用于人类 STEMI 治疗具有潜在的可行性。我们认为二甲双胍可以作为直接经皮冠状动脉介入治疗再灌注后立即冠状动脉输注的辅助导管实验室治疗，以减少心脏损伤，理想地提高生存率。

综上所述，在再灌注前直接给予二甲双胍，显著改善了老年小鼠I/R损伤后的心肌挽救。我们的研究表明，二甲双胍药物治疗可能有助于使STEMI人心脏老化，以增加心脏功能和寿命，并提供一种针对特定年龄增强疾病治疗的方法。

生词学习积累

electron transfer chain, ETC 电子传递链

ischemia and reperfusion (I/R) 缺血再灌注（I/R）

ST elevation myocardial infarction (STEMI)  ST段抬高型心肌梗死（STEMI）

acute myocardial infarction 急性心肌梗死

reperfusion [医]再灌注

occluded infarct-related artery 梗塞相关动脉闭塞

Infarct 梗死

infarct size  梗塞面积

Mortality n.死亡数，死亡率

Angiographic 血管造影

Thrombolysis 溶栓

Susceptibility n.易受影响或损害的状态，敏感性

Cardiac injury 心脏损伤

Ischemia n.缺血

myocardial injury 心肌损伤

Transient adj. 短暂的；转瞬即逝的；临时的

Murine adj. 鼠科的 n.鼠科动物

Metformin 二甲双胍

AMP-mediated protein kinase (AMPK) AMP介导的蛋白激酶（AMPK）

at the onset of 在……发病时

Salvage v.打捞；挽救；挽回；抢救（失事船舶、火灾等中的财物）

n.（对财物等的）抢救；抢救出的财物

Surgery n.外科学，外科手术

regional myocardial ischemia 局部心肌缺血

Echocardiography 超声心动图

Excise 切除，删除，消除

substantial reduction 大幅减少

cardiomyocytes  心肌细胞

Hypoxia n.组织缺氧，氧不足

Reoxygenation 复氧