大家近几年在结直肠癌这类癌症的新闻里，看到多少个“100%”或者接近100%的数据了？
2020年ASC大会上，JMT101联合mFOLFOX6方案治疗EGFR ex20ins的结直肠癌患者疾病控制率高达100%；2021年ESMO大会上，阿达格拉西布联合曲妥珠单抗方案在KRAS G12C的结直肠癌当中也取得了高达100%的疾病控制率；不久前，《新英格兰医学杂志》上刊发多塔利单抗（多斯塔利单抗，Dostarlimab）治疗14位dMMR的局部晚期直肠癌患者，得到了100%的完全缓解率。
这几款药物，尤其是其中的多塔利单抗这款PD-1抑制剂，在结直肠癌患者当中引起了巨大的关注。
这一次，基因药物汇就来针对这些结直肠癌的新靶向药物、新免疫药物以及新治疗方案，给大家讲一讲结直肠癌的精准治疗。
免疫治疗
提到结直肠癌的免疫治疗，最受关注的当然是近期大热门的多塔利单抗。
不久前，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表了一篇研究报告，PD-1抑制剂Dostarlimab（Jemperli），中文名又叫多塔利单抗或多斯塔利单抗，治疗14位错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者，得到了100%的完全缓解率。
这个数据非常的令人振奋！
不过呢，其中必须关注的一点是，接受治疗的必须是dMMR的患者，也就是错配修复功能缺陷的患者。这部分类型的患者在所有结直肠癌当中占比仅有约10%~15%，比EGFR突变的检出率都要低不少，并不像大家所想象的那样，对所有（结）直肠癌都能有那么好的疗效。
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MSI-H或dMMR
目前，已经获批了结直肠癌适应症的PD-1抑制剂有派姆单抗，可以作为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复障碍（dMMR）患者的一线治疗选择。43.8%的患者对于这一方案有响应、即病灶缩小超过30%，48.3%的患者能够在接受治疗的情况下维持超过2年的无进展。
纳武单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”方案也可用于治疗MSI-H或dMMR的患者，54.6%的患者有响应、即病灶缩小超过30%。
新晋的PD-1抑制剂“明星”多塔利单抗同样获得了NCCN指南的推荐，用于MSI-H或dMMR的患者。
总得来说，存在微卫星不稳定性高（MSI-H），或者错配修复障碍（dMMR）这两种表现的患者，已经有了一些效果比较理想的治疗手段。但是微卫星稳定（MSS）的患者，以及没有错配修复缺陷的患者，治疗手段是不够理想的。
针对这部分患者，一些方案做出了尝试。
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非MSI-H或dMMR的患者
一些前期的研究结果显示，卡培他滨与贝伐单抗的组合能够诱导免疫刺激作用，因此，一项用于评估派姆单抗+卡培他滨+贝伐单抗组合方案的Ⅱ期试验投入了临床。
结果很难说是否足够理想：9%的患者病灶缩小超过30%，但是有70%的患者没有出现进展。
另一项试验使用了派姆单抗+乐伐替尼的组合，22%的患者病灶缩小超过30%。
但对于这部分的患者来说，疗效最理想、潜力最大的其实不是免疫检查点抑制剂，而是另一类重要的靶向治疗药物——靶向药物。
靶向治疗
为结直肠癌奠定了靶向治疗基础的是EGFR抑制剂，尤其是其中的帕尼单抗（2005年获批）以及西妥昔单抗（2006年获批）。这一次，基因药物汇将从结直肠癌EGFR抑制剂耐药当中最常见的KRAS突变入手，带大家了解一些非常值得结直肠癌患者尝试的、正在进行临床试验的靶向治疗新药。
KRAS：新药新方案，疗效更新！
KRAS是结直肠癌中阳性率最高的突变类型，可以达到32%~40%。但针对这一靶点，临床上长期缺乏精准医疗方案，患者预后较差。
许多研究已经证实，KRAS突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低，是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。
在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。
去年的时候，两款KRAS抑制剂震撼上市，先后获批了非小细胞肺癌的适应症，让结直肠癌的患者也看到了希望。而就在不久前，另一种新的药物组合，为这部分癌症的治疗开创了全新的思路。
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KRAS+EGFR：缓解率几乎翻倍！
使用KRAS抑制剂是一个不错的思路，但在结直肠癌的治疗当中，光凭借KRAS抑制剂的“力量”似乎还不足够。近期，使用KRAS抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，双靶向方案治疗KRAS突变结直肠癌的临床试验亚组公开了结果，联合方案的缓解率几乎达到了单药方案的两倍！
根据2021年ESMO大会上公开的结果，使用Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变结直肠癌的整体缓解率为22%，疾病控制率为87%；而使用Adagrasib联合西妥昔单抗，KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的双靶向方案，整体缓解率为43%（最终纠正为39%），疾病控制率为100%！
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Adagrasib：控制率94%
Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。
在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。
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AMG510：控制率76.2%
Sotorasib（AMG510）是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂。根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据，AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。
Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。
BRAF：联合方案成为发展主流
BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率大约在10%~15%，同样也是一个非常重要且难治的类型。长期以来，BRAF都是结直肠癌靶向治疗的重要靶点之一。
针对这一靶点的已经获批的药物比较多，而近期的研究主流，更是集中在了这些药物与其它靶向药物、免疫检查点抑制剂药物的联合方案上。
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BRAF+EGFR：缓解率10倍！
西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的地位，从上一个靶点的研究中相信大家已经有了一定的认知。除了KRAS，西妥昔单抗在与BRAF抑制剂的联合当中也发挥了非常重要的效果。
近期，FDA批准了西妥昔单抗与康奈菲尼（一款BRAF抑制剂）的联合用药方案，用于治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成年患者（经治）。
这两款药物的联合用药方案，治疗患者的中位总生存期为8.4个月，而接受伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的患者仅有5.4个月。
中位无进展生存期的差异更加显著，分别是4.2个月与1.5个月。对照方案治疗的患者，更倾向于在治疗的早期发生进展。
缓解率也同样，分别为20%和2%，受西妥昔单抗+康奈菲尼方案的优势非常显著，患者中位缓解持续时间为6.1个月。
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BRAF+EGFR+MEK：缓解率13倍！
BEACON CRC试验还分析了康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib（比美替尼，一款MEK1/2抑制剂）三联方案治疗的效果，患者中位无进展生存期为4.3个月，整体缓解率为26%，优势更大！
除此以外，根据2021年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤虚拟世界大会上提交的最新数据，使用康奈非尼+binimetinib+西妥昔单抗三联方案一线治疗BRAF V600突变型转移性结直肠癌，整体缓解率47.8%，疾病控制率88%。
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BRAF+EGFR+PD-1：控制率96%
这同样是基于康奈菲尼+西妥昔单抗组合的衍生方案，采用的是康奈菲尼+西妥昔单抗+纳武单抗的双靶向+免疫组合，治疗难治性微卫星稳定（MSS）、BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者，数据在2022年胃肠道研讨会（GI）期间公开。
结果非常出色，三联方案治疗的患者，整体缓解率为50%，疾病控制率更是高达96%。
EGFR：难治靶点得到重视
提到结直肠癌的EGFR抑制剂，最经典的自然是西妥昔单抗，上面几个靶点的联合用药方案中都离不开西妥昔单抗。但除了这款药物以外，另一类专门针对部分EGFR突变亚型的药物，正逐渐成为研发的重心。
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JMT-101：控制率最高100%
我国自主研发的JMT-101，已经在结直肠癌的治疗中取得了比较理想的试验数据。根据2020年ASCO上公布的数据，接受JMT101联合联合mFOLFOX6治疗的患者，整体缓解率达到57.1%，疾病控制率更是达到了100%。
HER2：耐药患者也有新方案
HER2一直是转移性结直肠癌重要的治疗靶点。对于RAS及BRAF突变阴性的转移性结直肠癌患者来说，HER2扩增的检出率大约在5%左右。
存在这类异常的患者使用EGFR抑制剂的效果并不理想；一部分原本为EGFR突变的患者，正是因为发生了HER2扩增而逐渐出现对EGFR抑制剂的获得性耐药。但目前临床指南并未针对这类患者进行有针对性的治疗方案推荐。
就在今年的ESMO大会上，一项针对经治的HER2阳性结直肠癌患者的临床试验吸引了我们的注意。这项试验采用了两款HER2抑制剂联合应用的方案，使用图卡替尼（Tucatinib，Tukysa，妥卡替尼）联合曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin），在这部分患者中取得了非常不错的疗效。
根据Ⅱ期MOUNTAINEER试验的数据，中位随访20.7个月时，接受图卡替尼+曲妥珠单抗联合方案治疗的84例患者，整体缓解率为38.1%，中位缓解持续时间12.4个月，中位无进展生存期8.2个月，中位总生存期24.1个月。
目前，针对这一适应症的研究很多。
此前曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗的临床试验当中曾取得28%的临床缓解率；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的MyPathway试验当中取得了32%的整体缓解率，中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为11.5个月。
如果结直肠癌患者发现HER2扩增，希望尝试此类临床试验项目，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）了解详情，获取进一步的帮助。
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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。
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