EGFR是非小细胞肺癌最重要、也最常见的驱动基因之一，在这一类突变当中，有几种检出率不高，但治疗难度比较大、对多种EGFR抑制剂都不敏感的亚型，例如EGFR外显子20插入突变（ex20ins）。
EGFR ex20ins在所有EGFR突变非小细胞肺癌当中占比大约有5%，是目前临床上最受关注的靶向药研究方向之一。
这一次，我们总结了4条对于患者很有价值的专家建议，帮助EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者，寻找出适合自己的诊断与治疗方案。
用PCR法检测，还是二代测序？
目前，临床上常用于诊断EGFR ex20ins突变的检测手段包括三类：PCR测序法，Sanger测序法和二代测序（NGS）。其中前两种属于第一代测序技术。
PCR法针对单点突变、小插入或缺失，优势在于便宜且能够快速得到结果；但这种测序法只能用于已知的突变类型，目前临床对于EGFR ex20ins的亚型研究还不够充分，很多亚型通过PCR法检测覆盖不到。
Sanger测序法也属于第一代测序技术，目前技术比较成熟，在多类癌症当中广泛应用，能用于已知和未知的突变；但这种测序法的灵敏度不够高，在EGFR的检测中没有另外两种常用。
二代测序（NGS）是目前最主流的测序法之一，能用于已知和未知的突变，其优势在于灵敏度高、检测结果准确；但相比起PCR法，二代测序费用较高，需要的标本数量也较多，且出结果的速度比较慢。
总结起来，如果患者考虑经济因素，或者希望尽快得到结果，可以选择PCR法；如果患者不考虑经济负担，病情进展也比较慢，或者已经有正在使用的化疗方案、能较好地控制并且，可以选择接受二代测序来得到更加精确的检测结果。
接下来让我们一起，根据一位患者的案例进行分析。
一位64岁的男子，T先生，因为持续加重的呼吸困难与疲劳前往就诊，确诊了Ⅳb期肺腺癌。
从既往史来看，T先生没有吸烟史，有高血压和高胆固醇血症，但一直用药控制良好。
如今患者已经坐在了面前，作为一名主治医生，你会为T先生选择什么检测方案？
A. 二代测序（NGS）
B. 液体活检
C. 聚合酶链反应（PCR）
D. 免疫组化（IHC）
E. 其它
我们来一项一项分析优势。
二代测序是目前投入临床广泛应用的检测手段当中最全面、准确度也比较高的一种，一次检测可以全面地得到与诊疗相关的大量基因的突变情况；液体活检的标本是血液、胸水等体液，且可以进行二代测序，在无法取得组织的情况下同样可以得到比较准确而全面的结果；PCR针对单点突变、小插入或缺失，优势是快速出结果；免疫组化用于在细胞、亚细胞水平检测各类抗原物质，包括多肽以及蛋白质等，因此HER2、PD-L1等的检测都主要依赖这类方式。
T先生所患的是肺腺癌，提炼其病例特点，可以得到这样几项重点：年龄在主流发病年龄的区间里；性别为男性，但没有吸烟史，且为肺腺癌，因此考虑基因突变概率大。
这些患者情况是有很大的意义的。举例来说，肺腺癌+亚洲人+女性+从未吸烟，这样的组合，仅EGFR基因的突变检出率就可以达到50%~60%；肺鳞癌+长期吸烟史，这样的组合，包括EGFR在内的各类有靶向治疗价值的驱动基因，突变率加在一起可能也就5%左右；肺鳞癌+从未吸烟，突变率会稍微高一些，但也仅有约10%~15%。
当然，也不是说肺鳞癌患者就没有基因突变，只是肺鳞癌当中检出率较高的基因突变型对于靶向治疗价值不大。例如TP53突变，在男性或吸烟的肺鳞癌患者当中占比很高，在肺鳞癌当中比例接近30%~40%，但目前尚未有针对性的药物获批。
回到T先生的案例上来。T先生的病例特点决定了他应当尽可能地多检测一些与肺腺癌（非小细胞肺癌）的靶向治疗与免疫治疗相关的靶点，因此医生为他选择了一套“组合拳”，二代测序（NGS）+荧光原位杂交（FISH）+免疫组织化学（IHC）。
一线化疗，还是靶向治疗？
对于这个问题，非小细胞肺癌的诊疗指南是有明确推荐的：一线选择含铂化疗，不联合免疫检查点抑制剂以避免增加后续靶向治疗当中潜在的毒性；二线选择Amivantamab（JNJ-6372）或Mobocertinib（TAK-788）。
挺多患者问，明明有靶向治疗药物，为什么一线治疗还要选择化疗啊？不能直接用“疗效更好的药物”吗？
就目前的临床证据来说，一线选择化疗、二线再用靶向药的效果，是已经被证实的、疗效最好的方案。埃万妥单抗、莫博赛替尼等能够用于ex20ins的靶向药物在一线的疗效，还需要更多的临床试验来提供有力证据。
不过，现在已经有了很多靶向药物一线治疗ex20ins患者的临床试验项目，相信很快我们就能见到第一批试验结果。如果大家着急在一线用上靶向药，或者不适合使用化疗，可以考虑这些临床试验。
两款已经获批的ex20ins抑制剂，如何选择？
如前所述，目前临床上已经获批用于治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌适应症（均为二线治疗）的靶向治疗药物有两款，即阿米万他单抗（JNJ-6372）与莫博塞替尼（TAK-788）。这两款药物各有特点，不仅药物结构与作用机理不同、用药方式不同，连副作用都存在一定的差异。
从结构上来说，阿米万他单抗是一款EGFR/MET双特异性抗体，与几款经典的EGFR抑制剂都有所不同；而莫博替尼则是在结构上与奥希替尼有相似之处，但增强了针对EGFR ex20ins以及其它非敏感突变的抑制效果。
用药方式方面差异也很明显。阿米万他单抗的用药方式是静脉注射，莫博替尼的用药方式是每日口服。有些患者可能习惯每日口服药物（无创，但是需要每日定时用药），也有患者可能会更喜欢一个月内每周静脉注射、然后改为每2周静脉注射的给药方案（有创，但是用药频次更低）。
副作用方面，阿米万他单抗的副作用包括两部分：抗EGFR带来的副作用，和抗MET带来的副作用。而莫博替尼的副作用，与EGFR抑制剂奥希替尼更相似。
此次更新的交叉耐药信息就更是重中之重了。由于阿米万他单抗和莫博替尼的作用机制并不相同，因此患者在对于其中一款药物耐药之后，可以考虑换用另一款药物。也就是说，对于阿米万他单抗耐药的患者，可以再次尝试莫博替尼；反之亦然。
而由于这两款药物分别代表了目前在研的EGFR ex20ins抑制剂的两个主流方向，因此，即使患者的计划是参与临床试验，也同样可以将这条信息作为参考。如果想从我们的渠道申请临床试验，除了阿米万他单抗与莫博替尼这两款药物的项目以外，还可以酌情选择一些与它们同类型的药物的试验项目，增大入选的概率。
接下来让我们继续参考T先生的案例进行分析。
此时，T先生非常急着开始治疗，但上面的三项检测结果都没返回。由于在前期的文章当中我们已经带大家对比过顺铂/卡铂、化疗/化疗+抗血管/化疗+免疫等方案作为“检查结果还没回来”的患者的一线治疗方案的优劣，这里就不重复说明了。总之，T先生率先用上了双联化疗作为一线治疗，顺铂+培美曲塞，参与讨论的专家表示卡铂+培美曲塞也可以考虑。
然后，患者的二代测序结果才返回，提示有EGFR外显子20插入（ex20ins）突变。现在，在一线化疗（有效）后4个月，患者疾病进展，但尚无脑转移，应当尝试下面哪种方案？
A. 阿米万他单抗
B. 化疗
C. 化疗+贝伐珠单抗
D. 化疗+免疫检查点抑制剂
E. 莫博赛替尼
F. 其它靶向治疗药物
首先在这里我们强调一下，这个阶段患者完全是可以转投临床试验的——体力状态尚可，没有脑转移，前期接受了一线化疗耐药，明确存在EGFR ex20ins，又没有耐药突变。只要直接将病例提交给我们，专业的医学顾问们就会忙活起来，根据患者的情况筛选合适的临床试验项目，完全不需要患者费心费力（可以通过「全球肿瘤医生」手机APP提交，目前已经在各大应用商店上线）。
当然，作为一名正在接受治疗的患者，T先生目前想要选择已经上市的药物也是非常合理的。莫博赛替尼已经在国内上市，阿米万他单抗也获得了FDA的批准。
参考阿米万他单抗与莫博塞替尼的疗效数据，显然T先生的选择可以圈定在A. 阿米万他单抗和E. 莫博赛替尼之间。如果情况允许，两款药物都比较方便得到，可以先用阿米万他单抗，耐药之后再用莫博赛替尼；如果只能用上在国内上市的，可以选择莫博赛替尼；如果情况不允许，或者患者有意向，也可以直接转而寻求新药的临床试验，目前在研新药当中有很多药物潜力都比较不错。
这个靶点有哪些新药与临床试验？
除了两款已经获批上市的靶向药物以外，针对EGFR ex20ins突变，目前临床上有大量的新药与新试验项目。就目前已经公布的数据来看，这些新靶向药物的疗效已经普遍超越了化疗与目前临床上比较常用的阿法替尼等前代靶向药，其中部分新药可以实现较高的疾病控制率，潜力可期。
1
莫博替尼：已上市，缓解率28%
莫博替尼（Mobocertinib，TAK-788）是目前唯一一款在国内获批的用于EGFR外显子20插入（ex20ins）突变患者的靶向治疗药物。
莫博替尼治疗已经接受过铂类化疗且疾病进展的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者，整体缓解率为28%，中位缓解持续时间17.5个月，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期24.0个月。
2
伏美替尼：缓解率最高可达70%
来自中国的伏美替尼是一款疗效非常出色的第三代EGFR抑制剂。与经典的同类药物奥希替尼一样，伏美替尼已经完成了二线治疗（EGFR T790M突变患者的治疗）、一线治疗（与第一代EGFR抑制剂吉非替尼头对头）两项临床试验，均取得了非常出色的疗效数据。同时，在ex20ins这个适应症上，伏美替尼还取得了比奥希替尼更出色的数据。
此前ESMO大会上研究者曾经公布了伏美替尼治疗10例患者的数据，当时的临床缓解率达到了70%，疾病控制率同样高达100%，且所有患者都观察到了病灶缩小。
3
PLB1004：缓解率57.7%
PLB1004属于小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂，在EGFR敏感突变、耐药突变、罕见突变（例如EGFR ex20ins突变）以及HER2 ex20ins突变的治疗中都有良好的潜力。
根据目前已经公布的数据，在治疗剂量≥160mg QD组中，患者的整体缓解率为57.7%，疾病控制率更是达到了100%；其中脑转移患者接受治疗的整体缓解率仍然达到了37.5%。
4
CLN-081：缓解率可达41.0%
Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一款新型小分子EGFR抑制剂，近期在Journal of Clinical Oncology上刊登了治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌患者的最新数据。
所有剂量组中，患者的整体缓解率为38.4%，疾病控制率为95.9%。100毫克剂量组患者整体缓解率最高，为41.0%。患者的中位无进展生存期为10个月；其中100毫克剂量组最长，为12个月。
5
舒沃替尼：缓解率可达52.4%
舒沃替尼（DZD9008）是一款国产EGFR抑制剂，目前公布的数据，Ⅰ期WU- KONG1试验（NCT03974022）、WU-KONG2试验（CTR20192097）以及Ⅱ期的WU-KONG6试验（CTR20211009）当中，舒沃替尼的整体缓解率最高能够达到52.4%（300 mg剂量组）。所有剂量组当中的缓解率也到达了47.9%；且不论患者是ex20ins的哪种亚型，都有非常出色的疗效。
除了经治（二线）患者的临床试验以外，目前舒沃替尼一线治疗ex20ins患者的临床试验也在推进当中。如果能够参与这项临床试验，那么就可以在一线用上靶向治疗方案，对于不想接受化疗的患者是非常好的机会！
上述新药当中，多款新药的临床试验项目均在招募受试患者，广泛涵盖了经治与初治的适应症。大家可以参考自身需求，通过下方海报中的方式，下载手机APP，提交病历资料，申请接受临床试验的入组审核。
*本文内容仅可作为参考，不能作为用药依据，请在医学专业人士的指导下选择治疗方案。
联系客服
