​最新研究证实高水平的EPA而非DHA与心血管事件下降相关

前言：

自十九世纪八十年代发现爱斯基摩人心血管疾病发生率低与食用富含Omega-3脂肪酸的海鱼有关后[1]，人们开启了对于Omega-3脂肪酸的心血管获益的探索，距今长达50年之久。既往荟萃分析显示，仅二十碳五烯酸（EPA）和混合EPA/二十二碳六烯酸（DHA）补充剂可降低心血管疾病风险[2]，然而，关于高纯度EPA制剂、DHA EPA混合鱼油制剂的多个随机对照研究结果显示两者用于降低心血管事件存在完全不同的结果[3]。

一、较高的DHA水平可能会降低EPA对心血管事件的保护作用

为了探索DHA是否会影响EPA降低MACE风险，Viet T. Le等人开展了一项回顾性研究[3]，共纳入987名在INSPIRE生物库登记并接受冠状动脉造影的患者，通过用快速通量液相色谱-质谱法量化EPA和DHA的血浆水平，并分别在未校正、相互调整和对合并症、EPA DHA和EPA/DHA比值进行校正的情况下，探讨了不同因素对长期（10年）MACE（全因死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭住院）的影响。该研究是最早证明DHA可能会削弱EPA的心脏保护作用的研究之一，研究结果最早在2021年ACC大会上公布，全文于2023年8月23日发表在Frontiers in Cardiovascular Medicine上。

研究结果显示：

①较高水平的EPA（而非DHA）与较低的MACE风险相关。

图1. 基线EPA和DHA四分位数的10年MACE风险比（未调整和调整），Cox比例风险回归用于未调整值和调整值。基线根据年龄、性别、高脂血症、慢性阻塞性肺病、既往他汀类药物使用、CAD和PCI家族史进行调整（下同）。

所有EPA相关分析均显示，EPA水平与心血管事件相关，较高的EPA水平与较低的MACE风险存在统计学相关性。经DHA调整后，较高EPA血浆水平所产生的保护作用进一步扩大，提示DHA可能会降低EPA的心血管保护作用。

所有DHA相关分析均未显示其与较低的MACE风险相关。当根据EPA水平进行调整时，无论是否对其他合并症进行调整，DHA都显示出增加MACE风险的趋势。

②当与EPA联合应用时，较高的DHA可能会削弱EPA的心血管获益，并且在EPA含量较低的情况下，会增加MACE的风险。

图2. EPA/DHA≤1与EPA/DHA >1的10年MACE发生率。

图3. 基线EPA/DHA比值的10年MACE结果Kaplan-Meier曲线。

二、EPA和DHA降低TG之外的多向性效应

Omega-3脂肪酸中的EPA和DHA均具有改善血脂谱的作用，但其心血管保护作用可能来自于降脂之外的多向性效应[4]，EPA的抗血小板作用可能是高纯度鱼油降低心血管事件风险的主要机制。此外，EPA和DHA对膜结构、脂质氧化率、炎症生物标志物和组织分布的影响也是不同的[5]。

图4. EPA与DHA的功能与对ASCVD影响的不同点[4-8]。

• 膜稳定性、氧化作用及胆固醇晶体形成

EPA在膜内具有稳定、延伸的构象，可降低膜流动性，从而抑制氧自由基通过脂质双层的传播，同样可保持膜中胆固醇的正常分布[6]。其抗氧化作用是其他降TG药物无法复制的，且作用持久[4]。与他汀类药物联合应用时作用增强，显著抑制了膜胆固醇结晶域形成，从而稳定斑块，在动脉粥样硬化进展中起到直接保护作用[4]。

相比之下，DHA在膜内经历快速异构化从而导致脂质流动性增加，不利于细胞膜稳定性的维持，同时，DHA无法阻止脂质氧化，无法减少膜胆固醇结晶域形成[6]。

• 代谢——抗炎与抗栓

EPA与DHA最主要区别是其代谢途径的差异，EPA是二十碳五烯酸，与花生四烯酸（二十碳四烯酸）结构非常相似，二者在细胞膜磷脂中有着竞争性关系且有着共同的代谢通路，但两者代谢产物有差异。在血小板内花生四烯酸的产物为TXA2，具有较强的促栓作用，而EPA在血小板内的产物为TXA3_，与TXA2不同,TXA3没有促栓活性，这是EPA产生抗栓作用的基础。服用大剂量EPA之后，细胞膜磷脂中的花生四烯酸可大部分被EPA取代，结果血小板内具有促栓作用的TXA2浓度显著降低，使EPA表现出较强的抗血小板作用。同时，EPA还可代谢为5-系列白三烯（B5、C5和D6），发挥多种抗炎作用[4]。DHA为二十二碳六烯酸，结构的差异导致其代谢了路径与EPA和花生四烯酸完全不同，不参与前列腺素类物质生成，在功能上就不会与花生四烯酸产生竞争性抑制作用。但在结构上，DHA会抢占EPA在磷脂上的位点，也有研究显示DHA对环氧化酶具有一定抑制作用（机制类似阿司匹林之外的非甾体类消炎药物），DHA的这些特点会削弱EPA的抗栓作用，这部分解释了DHA对EPA心血管保护作用的干扰。

总之，EPA在以药理剂量给药时会与花生四烯酸（AA）竞争COX，增加EPA/AA比值[7]，可减少血栓素A2生成，促进TXA3生成，从而抑制血小板活性，被视为EPA心血管获益的重要机制之一[4]。

三、指南推荐积极推荐IPE(EPA≥96%，完全不含DHA)用于降低ASCVD风险

2023年发表的《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》也明确指出，血清EPA水平是IPE临床获益的关键，而DHA的升高可能会减少EPA的一部分保护作用。并指出INSPIRE研究证实，当EPA联合DHA时，较高的DHA水平会削弱EPA的心血管获益[4]。

今年以来发表的《中国血脂管理指南（2023）》[9]、《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》[4]、《中国脑血管病临床管理指南（第二版）》[10]和《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》[11]，均积极推荐IPE用于伴TG升高的ASCVD患者以进一步降低心脑血管事件风险。IPE（唯思沛^®）是迄今FDA唯一获批的可降低心脑血管事件的降TG处方药。尽管临床上可选用贝特类药物、处方级ω-3脂肪酸和烟酸类药物等来治疗HTG，但除REDUCE-IT研究外，目前尚缺乏降TG药物改善心脑血管预后的直接研究证据。

 

专家简介

史旭波 教授

首都医科大学附属北京同仁医院

• 北京同仁医院心血管中心主任医师，教授；
• 北京医学会心血管病分会委员兼代谢学组副组长;
• 中国微循环协会血栓防治委员会主委，中国卒中学会心血管病分会副主委;
• 中国医促会动脉粥样硬化血栓疾病防治委员会常委兼秘书长;
• 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专委会常委；
• 中华医学会血栓疾病防治委员会秘书长；中华医学会心血病分会代谢学组委员；
• 中国白求恩精神研究会副会长；中华预防医学会抗栓协作组委员；
• 中国医疗保健国际交流促进会心脏重症委员会常委；
• 中国康复医学会心血管病专业委员会委员；
• 中国健康促进基金会心脑血管疾病防治专项基金管理委员会专家委员会委员；
• 卫生部十年百项血脂干预技术推广项目暨中国胆固醇教育计划（CCEP）秘书长；
• 北京健康促进会动脉粥样硬化疾病防治委员会主任委员.
• 担任《Journal Of The American College Of Cardiology》（JACC）杂志中文版等多个杂志的编委；主编专著:《抗栓与溶栓治疗》、《血管病学》等9部专著；主译《血管医学》，参编著作《临床血栓病学》、《循证心脏病学》等10部专著的编写工作；主要研究方向为动脉粥样硬化血栓疾病防治。

参考文献：

[1]Bang HO,Dyerberg J,Nielsen AB.Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic West-coast Eskimos[J].Lancet.1971 Jun 5;1（7710）:1143-5.

[2]Hu Y,Hu FB,Manson JE.Marine Omega-3 Supplementation and Cardiovascular Disease:An Updated Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials Involving 127 477 Participants[J].J Am Heart Assoc.（2019）8（19）:e013543.

[3]Le V T,Knight S,Watrous J D,et al.Higher docosahexaenoic acid levels lower the protective impact of eicosapentaenoic acid on long-term major cardiovascular events[J].Frontiers in Cardiovascular Medicine,10:1229130.

[4]国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会.Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J].中国循环杂志,2023,38（2）:116-130.

[5]Mason R P,Eckel R H.Mechanistic insights from REDUCE-IT STRENGTHen the case against triglyceride lowering as a strategy for cardiovascular disease risk reduction[J].The American journal of medicine,2021,134（9）:1085-1090.

[6]Chapman M J,Mason R P.Cholesterol crystals and atherosclerotic plaque instability:Therapeutic potential of Eicosapentaenoic acid[J].Pharmacology&Therapeutics,2022:108237.

[7]Sherratt S C R,Libby P,Budoff M J,et al.Role of omega-3 fatty acids in cardiovascular disease:the debate continues[J].Current Atherosclerosis Reports,2023,25（1）:1-17.

[8]Sherratt S C R,Libby P,Bhatt D L,et al.A biological rationale for the disparate effects of omega-3 fatty acids on cardiovascular disease outcomes[J].Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids,2022,182:102450.

[9]中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志,2023,38（3）:237-271.

[10]中国卒中学会.中国脑血管病临床管理指南（第二版）[M].人民卫生出版社.2023

[11]高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识工作组.高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识[J].中国循环杂志,2023,38（6）:621-633.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.06.003.

[12]https://pace-cme.org/2021/05/27/higher-dha-levels-adjusted-for-epa-increase-risk-of-mace/

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