化疗联合免疫治疗，出现胸水找不出原因？看完这篇不踩坑！

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了肺癌等多种肿瘤患者的结局。但是免疫治疗存在特殊的反应模式，并具有独特的免疫相关不良事件（irAE），因此医师应对免疫治疗过程中的各种非典型情况有所了解。

JTO Clin Res Rep 期刊发表一项病例，非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受化疗联合免疫治疗过程中出现进展性胸腔积液。这种情况应当如何分析？我们一起来看一下。

病例简介

患者 57 岁，男性，主要表现为确诊肺癌 9 月，化疗 + 免疫治疗过程中出现进展性呼吸困难和双侧胸腔积液。

患者在 9 月前诊断为右上肺腺癌，分期 T1N3M1c，驱动基因阴性，免疫组化（IHC）显示 PD-L1＜1%（22C3 分析）。

患者接受顺铂（75 mg/m2）+ 培美曲塞（500 mg/m2）+ 帕博利珠单抗（200 mg）治疗 4 周期，之后接受培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗 8 周期。随诊胸部 CT 显示原发肿瘤持续退缩。

维持治疗第 8 周期后，患者出现进展性双侧胸腔积液，需要行连续胸腔穿刺。双侧胸水分析显示乳酸脱氢酶（LDH）222 U/L，总蛋白 4100 mg/dL，淋巴细胞为主（淋巴细胞：90%；中性粒细胞：10%）。多次细胞学分析结果阴性。微生物培养除外细菌和真菌感染。血浆抗核抗体、双链 DNA、类风湿因子和 IgG4 等自身免疫标志物正常。

行超声引导左侧胸膜穿刺活检，病理显示慢性炎症改变。再行右侧手术胸膜活检，结果显示纤维增厚，慢性炎症细胞浸润伴淋巴细胞聚集。聚集淋巴细胞 IHC 显示混合性 B 细胞和 T 细胞，仅散在 IgG4 阳性浆细胞，结果符合慢性胸膜炎。

由于在发生进展性胸腔积液过程中，肿瘤依旧在持续退缩，故考虑帕博利珠单抗导致的 irAE。停用培美曲塞和帕博利珠单抗，严密观察，患者双侧胸腔积液逐步改善，肿瘤病灶继续稳定 10 个月。

病例分析

ICI 联合化疗已经成为驱动基因阴性 NSCLC 患者的标准一线治疗。免疫治疗过程中有不同的 irAE 出现，尽管罕见，但胸腔积液、心包积液乃至威胁生命的心包填塞不良事件时有报道。

irAE 诊断困难，大多依赖于排除诊断，诊断过程中首选注意排除其他情况。

• 肿瘤进展

肺癌患者治疗过程中出现胸腔积液应首先注意肿瘤进展胸膜转移。

恶性胸腔积液多为血性渗出液，以淋巴细胞为主，细胞学检查可见肿瘤细胞，多次留取细胞学检查有助于提高阳性率，必要时应考虑胸膜活检。同时常伴有其他病灶增大和一般状况恶化。

• 假性进展

假性进展是免疫治疗过程中由于免疫细胞浸润而导致的炎症、水肿和坏死。多在免疫治疗早期发生，常不伴有症状恶化。假性进展在临床上同样难以立刻准确诊断，需要结合多种临床因素、患者一般状况乃至病程动态变化来进行排除性诊断。

表现为胸腔积液的假性进展多发生于既往存在胸膜转移的患者中。有病例报道一例小细胞肺癌患者多次复发发生心包、胸膜转移后，接受纳武利尤单抗治疗，用药 1 次即出现肿瘤一过性增大伴双侧胸腔积液和心包积液，胸水和心包积液细胞学显示恶性。患者继续接受纳武利尤单抗治疗，治疗 4 周期后达到部分缓解（PR），不再需要行胸水引流，治疗 8 周期时接近完全缓解（CR）。

因此，假性进展多发生于之前有胸膜累及史的患者，接受免疫治疗用药最初出现复发性积液，并和其他病灶增大同步。胸水中常无大量淋巴细胞浸润，继续接受免疫治疗可自行缓解，同时伴有其他病灶反应。

• irAE

胸腔积液 irAE 十分少见。CheckMate 057 研究中，纳武利尤单抗和多西他赛治疗组胸腔积液发生率分别为 6% 和 3%，但是大多数是由于肿瘤进展所致，因此胸腔积液 irAE 发生率尚不清楚。

胸腔积液 irAE 发生时间也不确定，最迟可于治疗 4 年后发生。近日一项病例报道显示患者接受纳武利尤单抗治疗 94 周期后出现双侧胸腔积液和心包积液，细胞检查、细菌培养和胸腔镜不能确定原因，使用皮质激素 9 天后好转，支持迟发性 ICI 相关胸膜和心包渗出。

怀疑 irAE 时应首先进行血清学、微生物检测、系列细胞学评估乃至胸腔镜组织活检来确定可能的病因。

胸水常规表现为淋巴细胞为主。胸膜活检病理为非特异性淋巴细胞聚集。irAE 随着免疫治疗继续只会加重不会自发缓解，这点可以和假性进展相鉴别。胸腔积液 irAE 可在终止治疗后改善，严重者可使用激素治疗。

• 放化疗等其他肿瘤相关治疗所致胸腔积液

培美曲塞、多西他赛等化疗药物可导致体液潴留，但多表现为外周或颜面水肿，严重者也可伴发胸腔积液。

放疗性胸膜炎常伴胸膜变色和增厚，常在正常和异常胸膜之间出现分界，和放疗野吻合。化放疗诱导胸膜炎多在治疗后即刻发生，可通过治疗史和临床表现进行鉴别。

• 其他原因

免疫治疗过程中出现胸腔积液的诊断流程依旧需要遵循胸腔积液诊断流程。

首先是根据 Light 标准进行渗出液和漏出液的鉴别：胸腔积液蛋白/血清蛋白＞0.5，胸水 LDH/血清 LDH＞0.6，胸水 LDH＞血清正常上限 2/3，其中满足 1 条或 1 条以上为渗出液。

• 漏出液多为心力衰竭、肝硬化、肾病、低蛋白血症等合并症引起。

• 渗出液需注意感染、结核、肺栓塞、自身免疫病等，可根据患者临床表现、血清学、感染指标等进行诊断，这里不再赘述。

总结

综上，免疫治疗导致的胸腔积液和胸膜炎是一种少见 irAE。irAE 是一种排除性诊断，应除外肿瘤进展，其他治疗相关和感染等各种原因后方可诊断。彻底的病理检查和动态临床过程有助于做出诊断。医师在使用 ICI 时也应想到这种少见 irAE 的可能。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

作者：邵宜；排版：景胜杰