PD-1抗体和CTLA-4抗体的故事，奇点糕已经讲过很多，但这两种联合使用时珠联璧合的免疫检查点抑制剂，还在一刻不停地书写着属于自己的辉煌。
近期的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，又有多项PD-1抗体Nivolumab和CTLA-4抗体Ipilimumab（下文简称O+Y方案）联合用于肺癌一线治疗的研究成果，以口头报告形式公布。
而且在短短11天里，先是O+Y方案首先获得FDA批准，用于PD-L1阳性患者的一线治疗，使得驱动基因阴性肺癌患者的一线治疗“去化疗”成为现实；此后O+Y+有限化疗这个“新招”也随即获批一线，且没有了PD-L1表达水平的限制。
可以说，这两项成果又给双免疫联合治疗的成功履历，添上了亮眼的一笔。当然，数据才是最有说服力的证据，就一起来看看吧。
1+1>2的好搭档
虽然同为免疫检查点抑制剂，但PD-1抗体和CTLA-4抗体的作用机制并不相同。也正是这种不同，让它们实现了机制和作用上的优势互补。
比如说在空间上，PD-1通路更多在外周发挥T细胞调节作用，而CTLA-4通路主要作用在淋巴结；在时间上，CTLA-4抗体作用于T细胞发育的早期，比效应阶段才起作用的PD-1抗体早；两种抗体针对的T细胞亚型也有一些区别等等[1]。
PD-1抗体和CTLA-4抗体在作用上有“时间差异”，也有“空间差异”
（图片来源：Nature Reviews Immunology）
上面说到的是两种免疫检查点抑制剂联合使用时，可以强化抗肿瘤免疫应答的正向作用。其实除此之外，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，还能通过清除调节T细胞，减少PD-1抗体治疗的副作用之一——肿瘤超进展[2]。
在疗效和安全性两方面，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合都效果出色，也难怪以O+Y方案为代表的双免疫治疗，会成为当今免疫联合治疗大趋势下的热门选择。
那么在本次ASCO年会上，O+Y方案交出了怎样的答卷呢？
不加化疗，获益同样持久
今年5月中旬，FDA依据CheckMate-227试验的结果，批准了O+Y方案应用于肺癌一线治疗。此前奇点糕也介绍过，这项试验的设计相当复杂，其中第1部分会根据患者PD-L1表达水平和组织学类型，采取不同的治疗方案。
CheckMate-227试验第1部分的设计示意图
试验第1部分的疗效数据，去年发表在了《新英格兰医学杂志》上：O+Y方案治疗组患者的中位总生存期（OS）达到17.1个月，较化疗组的13.9个月显著延长，患者死亡风险相对下降了21%[3]。
而本次年会公布的则是第1部分的3年随访结果：O+Y方案维持了此前在1年/2年生存率上的优势，33%的3年生存率继续高过化疗的22%，也优于Nivolumab单药治疗。3年无进展生存率（PFS）上，O+Y方案的18%更是完胜化疗的4%。
这充分体现了免疫治疗长效获益的特点。在接受O+Y方案治疗6个月内，达到完全缓解或客观缓解（CR/PR）的PD-L1阳性患者获益最为明显，他们的3年生存率达到70%，远远超过化疗组CR/PR患者的39%。
而对于PD-L1阴性的患者，O+Y方案的长效获益明显比化疗显著。O+Y组中PD-L1阴性患者的3年生存率是34%，基本和PD-L1阳性患者整体相当，而化疗组的生存率只有15%，此外在PFS率和应答持续时间上，O+Y组也明显优于化疗[4]。
这样一看，差距就一目了然
（图片来源：ASCO 2020）
当初凭借着五年生存率优势，加上多项研究汇总的“超级曲线”体现长久获益，PD-1抗体才真正确立了在晚期癌症治疗中的地位。相信随着O+Y方案的使用范围不断扩大，双免疫联合治疗专属的超级曲线出现，也只是时间问题。
有限化疗，带来“无限可能”
本次ASCO年会上，还公布了III期试验CheckMate-9LA的结果，但这项双免疫联合治疗肺癌试验中的O+Y方案，却是配合了两个周期的“有限化疗”使用，与CheckMate-227并不相同。
这是因为近年来免疫治疗的临床试验中，往往会出现生存曲线的早交叉，也就是在治疗初期，化疗组生存率会稍稍高于免疫治疗组。这可能与少数患者开始治疗后出现的肿瘤超进展有关，也可能是免疫治疗不足以在早期控制疾病进展[5]。
免疫治疗往往会后来居上，但早交叉也确实是个问题
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
虽然CTLA-4抗体与PD-1抗体联合使用可以提升疗效，但显然力度还不够。要改进方案，加入化疗肯定是优先的选择，毕竟从历史数据来看，化疗导致肿瘤超进展的比例，只有免疫检查点抑制剂的大约1/3[5]。
而且PD-1抗体和化疗联合使用提升疗效，最近几年也被大量试验的数据证实过了。如果说生存曲线过早交叉是种劫难，那加入有限的化疗，能不能在副作用可控的基础上，提升疾病控制效果，帮患者“渡劫”呢？
CheckMate-9LA试验中，O+Y方案就配合两个周期的含铂化疗使用，化疗药物的具体种类，依患者肺癌的组织学类型选择。从同样在本次年会上公布的CheckMate-568试验第2部分数据来看，这一方案的治疗安全性是有保证的[6]。
CheckMate-9LA的试验设计
（图片来源：ASCO2020）
那就来看看CheckMate-9LA试验的结果吧：在随访期达到12.7个月时，O+Y+两周期化疗组的中位OS为15.6个月，显著优于四个周期化疗组的10.9个月，患者的死亡风险相对下降了34%。生存曲线的过早交叉，在化疗加入后不见了。
这样的生存曲线图就舒服多了
（图片来源：ASCO 2020）
此外，O+Y+两周期化疗组的1年PFS率为33%，客观缓解率为38%，疾病控制率为84%，也明显优于化疗组的18%、25%和76%。基于免疫治疗长效获益的特点和CheckMate-227试验的随访数据，这些患者都是有望长期获益的。
而且值得注意的是，无论患者PD-L1是否阳性，组织学类型是否属于鳞癌，都能从免疫治疗+有限化疗中获益[7]。在安全性上，加用两周期化疗虽然使3-4级不良事件（AEs）的发生率有所上升，但整体仍然是安全可控的。
从这些数据来看，CheckMate-9LA试验让双免疫治疗和有限化疗联合，确实达到了提升疾病控制效果、延长患者生存期的目标，相比免疫治疗+全程化疗也对患者更友好。近期O+Y+有限化疗方案的获批，意味着患者又多了新的治疗选择。
虽然免疫联合治疗是大势所趋，但能够跻身肺癌一线治疗之列，O+Y方案显然还有着广阔的前景和深厚潜力。“诺奖组合”能不能真正一枝独秀，就要让更多的实战给出答案啦。
参考资料：
1.Waldman A D, Fritz J M, Lenardo M J. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice [J]. Nature Reviews Immunology, 2020.
2.Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(20): 9999-10008.
3.Hellmann M D, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(21): 2020-2031.
4.Ramalingam S S, Ciuleanu T E, Pluzanski A, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15): suppl.9500.
5.Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(12): 748-762.
6.Gainor J F, Schneider J G, Gutierrez M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) with two cycles of chemotherapy (chemo) in first-line metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 568 Part 2[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15): suppl.9560.
7.Reck M, Ciuleanu T E, Dols M C, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15): suppl.9501.
头图来源：Pixabay
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