同中有异：新型口服降糖药物心血管终点事件研究解析

横看成岭侧成峰，远近高低各不同，循证医学中的RCT解析也如庐山一般多面。

(本文仅供医疗专业人士阅读)

苏轼曾有名句 “横看成岭侧成峰，远近高低各不同。”指不同角度看庐山，可以观赏不同的风景、得到不同的结论。循证医学证据中随机对照研究（RCT）结果解析同样如此。

在2018年8月召开的欧洲心脏病学（ESC）年会上揭晓的阿司匹林在心血管疾病中度风险患者一级预防中的作用研究（ARRIVE研究）显示，小剂量阿司匹林对心血管风险较低的人群无获益^[1]。而在“国际心肌梗死（MI）存活研究2”（ISIS-2）研究中，明确证实阿司匹林可显著降低心肌梗死患者死亡率^[2]。可见不同角度看问题，可以看到不一样的结果。

我们该如何看待同一种药物带来不同获益的现象？为解答此问题，全面了解影响试验结果的因素至关重要。

追本溯源，

探寻影响RCT结果的因素

众所周知，开展临床试验是为了明确某种治疗措施在某类人群中的有效性和安全性。考核或评价其结果，应从纳入患者人群、研究环境、研究设计等方面综合考虑^[3]。

纳入人群不同影响试验结果

纳入患者人群的不同可能导致患者获益不同^[3]。心血管疾病中，确诊为心血管疾病（CVD）的患者与仅合并心血管危险因素但不伴CVD的患者相比，心血管事件发生风险高；在合并心血管危险因素的患者中，合并多种危险因素的患者也具有更高的发生风险。

这种心血管事件发生风险的差异，是相同干预手段在不同人群的临床研究中结果不一致的重要原因。以他汀治疗为例，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅相同，但相较于合并心血管危险因素患者，确诊CVD患者心血管事件发生率降幅更显著^[4-7]。

图1：LDL-C降低在确诊CVD及合并心血管危险因素的患者中的作用

此外，在合并心血管危险因素的患者中，LDL-C降低带来的心血管事件降低程度与心血管疾病总体风险密切相关，对同时合并多重危险因素（基线心血管疾病危险更高）的患者，心血管疾病绝对风险降低更大，临床转归获益更多^[8]。

研究设计不同影响试验结果

临床试验中，如果想进一步了解该治疗对某一类型患者的影响，研究者会尝试对其中部分人群（亚组）进行分析。

亚组分析分为两类，一类是预先指定的亚组分析，一类是事后亚组分析（也称为探索性亚组分析）。而预先指定的亚组分析才是对某个亚组疗效进行确定的统计推断，其分析结果更具价值。

事后亚组分析由于可能破坏预先设定的随机分组，从而引入偏倚使结论不够稳健甚至错误，其分析结果并不能作为确证性结论用以判断疗效，而只能作为探索性分析为进一步研究提供线索，并需要确证性研究进行确认^[9]。

其他影响因素

除纳入人群及研究设计对试验结果产生影响外，试验环境差异（如不同国家卫生服务及医疗保健系统）、诊治措施差异（如在试验的过程中采取有别于临床常规的给药途径和剂量，以减少临床试验过程中的不良反应），试验结局指标设置（临床所设置的结局指标也应满足实际临床需求，否则会降低临床试验结果的推广应用价值）等因素均能影响试验结果^[3]。

 

百花齐放：

利用多种高级别证据助力临床决策

在临床决策中，除全面看待RCT结果外，综合参考多类型研究证据也必不可少。与医学本身不断发展一样，证据本身也不断地拓展和延伸，经历了从定性到定量（最高证据从单个RCT到多个RCT的meta分析），从局部到整体（只考虑研究设计到考虑研究质量、结果的一致性和直接性等），从片面到全面（单纯针对治疗扩展到预防等）等发展过程^[10]。

图2：证据金字塔

面对海量的信息，明确的证据推荐对临床决策至关重要，可避免决策者浪费大量时间和精力去检索和评价证据质量。毋庸置疑，荟萃分析为推荐的高质量证据，同时RCT也占据重要的位置。

此外，用于评价药物在真实临床环境下的治疗效果的真实世界研究（RWS）是对RCT结果的进一步验证及拓展补充，多种证据相辅相成共同指导临床实践^[11]。

 

以史为鉴：

解读SGLT2i心血管结局研究差异

作为糖尿病治疗领域特别关注的心血管安全性问题，新型口服降糖药物钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）3项大型心血管结局研究（RCT）分别针对合并不同心血管风险人群进行了科学探索。

DECLARE-TIMI58研究和CANVAS研究同时纳入了合并CVD和多重危险因素（MRF）的2型糖尿病（T2DM）患者。与两者不同，EMPA-REG研究纳入人群99%以上为合并CVD的患者。

图3：SGLT2i心血管结局研究中CVD及MRF患者比例

• 尽管前两项研究同时纳入了MRF人群，但DECLARE-TIMI58研究MRF人群比例更高，而且该部分人群合并危险因素少（男性≥55岁，女性≥60岁合并 ≥1附加危险因素如血脂异常、高血压、吸烟）；

• CANVAS研究MRF人群合并危险因素多（年龄≥50岁，合并≥2种危险因素如病程≥10年、吸烟、一种或多种降压药物治疗后收缩压＞140mmHg等）；

• 同时DECLARE-TIMI58研究中男性患者更少（62.6%），肾功能损害最轻，未来发生心血管不良事件的风险更低^[12-15]。

图4：SGLT2i心血管结局研究患者基线特征

值得注意的是，与纳入人群中65.6%为CVD患者的CANVAS研究以及CVD患者占99%以上的EMPA-REG研究相比，DECLARE-TIMI58研究此类人群比例为40.6% ，更贴近真实人群状态（真实世界中T2DM合并CVD患者比例为32.2%）^[12-14,16]。

3项研究各有千秋，期待这些大型研究结果为临床实践针对不同患者制订更符合患者需求的治疗方案提供全面的证据。此外，关于SGLT2i心血管安全性的荟萃分析^[17]、系列真实世界研究证据业已发表^[18-20]，多类型研究共同为临床决策提供强有力的帮助。

综上所述，在解读试验结果时需全面考虑如纳入人群等存在差异的因素对结果的影响，从而有利于更准确地判断该结果对临床产生的影响。同时，跳出局限思维，多管齐下，以辩证角度全面看待不同类型高质量研究结果，参考科学的、最佳的证据有效指导临床实践，才能迎来医学研究的深远发展。

参考文献：

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