在这个世界的每一个地方，都有人在与癌症抗争，我，就是其中之一。
抗癌过程历经曲折而漫长，因与我抗争的肺癌，在短短的两年内出现了多种基因突变，更为不幸的是，这些新的基因突变，靶向药耐药。但，不幸中之万幸的是，还能有机会使用新的靶向药。经过久病成医的了解分析和总结：如果早几年患了像我这样的病，不但治疗的选项少，化疗的副作用会很大预期生存时间可能只有3-6个月。
今天我就和大家分享一下我是如何和多种基因突变的肺癌赛跑的。
01
初诊—肺癌
三年前的夏天，66岁的我因为呼吸困难和胸痛到医院就诊，经过检查，被诊断为右上肺低分化腺癌。进一步PET/CT检查，发现除了右上肺的肿块之外，双肺还有多发转移，右侧胸膜也有转移，同时可能还有骨转移和胰腺转移。
按照肿瘤的分期诊断标准，我的情况属于最晚期的IV期，已经失去了手术根治的机会。而按照我的病理类型，低分化腺癌又属于对普通化疗不够敏感的类型。于是寻求靶向治疗就成为一个合理的选项。
经过对活检标本的基因检测，证实我的癌变存在EGFR基因 L858R突变。EGFR全名为表皮生长因子受体，是一种在正常细胞表面存在的蛋白质，当与生长因子结合后，会促进细胞的生长。正常人体细胞的受体是适量和适度的，保证细胞在合适的时间和部位开始和停止生长。但EGFR发生突变的细胞，要么细胞表面的受体密度过高，要么无法关闭，导致细胞无法停止生长，从而产生肿瘤。
科学家会针对这些突变的受体开发药物，试图阻断这些受体，从而抑制肿瘤的生长。因为是精确到分子靶点的治疗，所以这些药物被形象的成为靶向药物。
02
我在国内治疗方案—四次靶向药物治疗
第一回合：厄洛替尼
我的这个突变是EGFR靶向药的靶点。
从2017年8月起，我就开始服用EGFR一代靶向药厄洛替尼。
服药第一个月效果很好，CT显示肿瘤缩小。但我了解到，对于晚期肿瘤患者来说，这都只是暂时的。我的肿瘤对厄洛替尼的反应必定会消失，只是时间早晚。原因就在于肿瘤对药物的耐药。
厄洛替尼的效果在我这里只持续了三个月，再次复查时就发现肿瘤又增大了。肿瘤耐药的原因是又发生了其他的突变。通过血液检测，医生发现了导致厄洛替尼耐药的新突变是：EGFR基因T790M突变。这种突变是一代靶向药厄洛替尼耐药的常见原因。
第二回合：奥希替尼
针对EGFR基因T790M突变，目前已经有第三代靶向药奥希替尼。在美国，奥希替尼只用了2年半的时间就完成了临床试验并提交注册申请，迅速获得FDA批准，用于治疗出现耐药性的T790M患者。随后，又推广到一线使用，即有EGFR基因 L858R等突变的肺癌患者——也就是我最初检查出的那种基因突变——也可以直接使用奥希替尼。不过当时奥希替尼虽然已在中国国内获批，但还不能替代一代靶向药物厄洛替尼。
奥希替尼的到来对于我来说还算及时，在改用奥希替尼之后，我的病情又一次出现了缓解。
第三回合：克唑替尼
2018年3月，也就是我使用奥希替尼4个月之后， CT复查显示肺肿块有进展，肺部和胸膜转移恶化。此外，我开始出现了左肩痛，骨扫描发现骨转移迹象。随即进行了姑息性放疗。放疗是使用有电离辐射效应的放射线对肿瘤进行局部杀伤，对骨转移的疼痛症状有特效。
又过了两个月，发现肺部病情持续进展，对血液样品的基因检查只发现了EGFR L858R 突变，之前的T790M突变已经不见了。因为之后的胸/腹部CT检查发现双肺和胸膜病变持续进展，腹部有新发淋巴结肿大，以及若干新的疑似转移病灶，医生确认我已经又对奥希替尼耐药了。
对于奥希替尼的耐药机制，目前认为有这样几种情况：1. MET扩增或突变；2. HER2扩增或突变；3. EGFR C797S突变；4. 其他突变。不管针对哪一种情况，当时都没有成熟的治疗方法，只有一些尚在进行中的临床试验。合理的治疗选项是—非靶向的化疗。于是，2018年6月，我停用了奥希替尼，接受了4个周期的卡铂/培美曲塞/安维汀化疗。在此期间，病情稳定。
9月份，我再次进行了血液基因检查，不算意外的发现了MET和HER2基因扩增，同时意外的发现了ROS1和NTRK融合突变。
在2018年12月，我开始再次使用克唑替尼。这款靶向药对ROS1突变有一定效果。不幸的是，我对这个药有严重的不良反应了，出现了严重的呕吐，在服用仅仅3周之后，就停用了克唑替尼。
第四回合：拉罗替尼
时间到了2019年1月，我的胸、腹部CT复查显示双肺、胸膜肿瘤和胸腹部淋巴结病情都有进展，在胰腺、左侧肾上腺、右肾和骨都有转移的迹象。胸膜活检组织的基因检查发现EGFR L858R突变、NTRK1融合突变；对外周血液样品的基因检查发现EGFR T790M、EGFR L858R、ALK突变、NTRK1融合突变。
因为基因检查多次发现NTRK1基因融合，我于2月开始服用NTRK的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）。该药于2018年年底在美国获得批准，当时中国国内还没有，只能自己各种想办法找渠道购买。
令人感到意外的是，胸膜活检的病理检查，发现了类似小细胞肺癌的表现。我的医生怀疑病情从非小细胞肺癌转为了小细胞肺癌。这是两种截然不同的肺癌类型，相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌起源于不同的细胞，治疗效果更差，可以选择的治疗药物也很少。当时的治疗只有依托泊苷一种，于是我的治疗又增加了口服的依托泊苷。
至于是不是真的小细胞肺癌，
我的家人都心存怀疑。
因为是不是小细胞肺癌，
会是下一步治疗决策的关键因素。
我和家人有了这样大胆的疑问—
会不会是之前的诊断有问题？
现在接受的治疗是否对症？
久病的我和家人们除了遵照医嘱的同时，一直都一刻不停的了解和研究治疗案例以及药物，家人们了解到'非小细胞肺癌转小细胞肺癌'这种情况虽然存在，但依然属于少数。
面对这样的疑问，
我的家人想到了海外会诊
于是联系到了MORE Health爱医传递
迅速安排了美国医生会诊
03
我的海外会诊
我的家人联系到MORE Health爱医传递，MORE Health爱医传递为我推荐并安排了美国斯坦福医学中心的病理学教授Gerald Berry医生。
一般的病理会诊是需要将原切片甚至取出来的组织蜡块送到会诊医生面前的，但通过MORE Health 爱医传递的线上会诊平台，高分辨率的完整的病理切片图像可以通过网络顺利传递，医生无需下载软件便能通过浏览器轻松查阅包括CT图像和病理切片在内的医学影像，图像可被放大百倍千倍而丝毫不失真，确保影像传输的高精准度、高保真度和医疗信息的顺畅读取。
Gerald Berry医生通过线上会诊平台查看了我的病理资料。Dr. Berry医生认为2017年和2019年的活检结果是相似的，在这两个可以用来评估的活检标本中都没有看到小细胞癌。实际上该肿瘤归类应该为大细胞神经内分泌癌。大细胞神经内分泌癌是一种比较少见的肺癌，只占肺癌总数的3%左右。此类肺癌之前也有携带EGFR靶向突变的病例报道，靶向治疗的效果也不错。
根据Gerald Berry医生对病理结果的分析，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK斯隆)肺癌专家Gregory J. Riely医生提供了相应的治疗建议：鉴于存在NTRK1基因融合，使用拉罗替尼进行治疗是非常合理的，此药在携带该突变的患者中应答率高达75%。对于依托泊苷，则应该停药，不应该把依托泊苷和拉罗替尼联用，因为没有关于同时使用这两种药的研究数据。
在服用拉罗替尼之后，我整体感觉不错，精神状况比吃其它药的时候都好；随之很多症状都有所改善，比如呼吸困难、手脚疼痛、胃口不佳、耳鸣、行走困难等均有所改善。
但是，拉罗替尼的用药出现了状况。因为该药在中国还没有正式上市，我都是自费通过自己的途径购买的。在第一个月的用药结束后，中间会有7天的间隔。在我手里只有7颗药，还可以吃最后7天的时候，我不确定是仍然每天一颗，然后停药7天呢？还是隔一天吃一颗，熬到拿到下一个月的药？这时我再次寻求了医生的建议。
对此，美国的专家认为：应该继续正常服用完整剂量的拉罗替尼。在等待续药的一周里，也不要服用依托泊苷或者其他化疗药物。只要等待续药的时间不是太久，就不需要恢复任何其他化疗。但是，如果要持续等待4周以上，那么恢复口服依托泊苷治疗是合理的，但在重新开始服用拉罗替尼之后，就应该停止依托泊苷。
然而，本来以为拉罗替尼会断药一周，结果却断了一个月。
由于之前自己的购药途径不稳定，出现断药。我也打听了一下直接从美国买药的可能性。其实通过MORE Health 爱医传递会诊之后，如果美国医生同意接受患者，建立医患关系，在美国的一些州是可以开具处方，并在有出口资质的特殊药房获取药品。理论上，只要美国不断药，国内患者就不会断药。比较了一下价格，我发现这样操作比通过自己的途径拿到的药还要便宜不少。
虽然在服用拉罗替尼，但是我开始想减量。规定剂量是每天200mg，也就是每天两次，每次一片，我想减少到每天一片。原因有几个方面：一是经济方面的原因，因为这个药很贵，如果要长期使用，实在难以负担；二是想降低副作用；三是据说亚洲人跟欧美人在体质上有差别，亚洲人每天服用100mg就可以。
对此，美国专家不认为该药物对亚洲患者和西方患者有剂量上的差异，建议我还是按照200mg/天的推荐剂量进行治疗。减少剂量的唯一情况是患者的体表面积(BSA)过低(小于1.5平方米)，或者是出现了需要减量的副作用，但是具体怎样降低剂量，需要按照用药指南来操作。如果出现了副作用，而副作用是由于联合使用拉罗替尼和泰瑞沙引起，那么停掉泰瑞沙之后就能缓解。如果是因为药物的价格昂贵，可以考虑用克唑替尼或洛拉替尼来替代拉罗替尼。这是因为新的活检和先前的液体活检显示有ROS1突变，这两款药都是针对ROS1的靶向药。
所有这些担心和美国专家的答复，均通过MORE Health的会诊平台进行。沟通的流畅，和美国专家耐心细致的答复，不仅让我和家人心里有底，而且倍感温暖。
04
我遇到了不幸，但同时我很幸运
我在2019年5月进行了复查，发现胸部、腹部和脑部的疾病都有进展。因为之前有过一个月的拉罗替尼停药，美国专家认为还不能确定进展是停药导致的还是对拉罗替尼耐药。假如真的是耐药，专家建议当时(2019年5月)还在FDA审批当中的恩曲替尼(entrectinib，2019年8月15日已被正式批准用于NTRK实体瘤和ROS-1非小细胞肺癌的治疗)，不但可以靶向NTRK，还可以靶向ROS1，而这两种突变我都有，可以达到一箭双雕的目的。
与拉罗替尼相比，恩曲替尼还有一个优点，就是血脑屏障的穿透力强，这对于已经出现脑转移的患者简直就是雪中送炭。
由于一波又一波靶向药的出现，众多携带基因突变的患者生存期获得延长，生活质量也有一定的保障。比如肺癌，之前很少看到脑转移的患者，因为还没有来得及进展到脑转移，患者往往就离开了。
对患者来说，有治疗的选项，总比没得选强。我的身体里，已经装进了一代又一代的肺癌靶向药。艰难的抗癌，希望所有和我一样不幸患病的病人都能挺住，在抗癌的道路上坚强而信心百倍！
(本文为MORE Health爱医传递为患者提供医疗服务的真实案例内容，经中美专家及患者同意后发布。为保护患者隐私，病患名称已做隐私处理，且就诊时间均有所调整。）
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