细胞核可以通过线粒体RNA感知线粒体DNA双链断裂

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|导读：

 Nuclear sensing of breaks in mitochondrial  DNA enhances immune surveillance

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|背景介绍：

通常认为线粒体DNA因辐射等因素导致双链断裂后会被快速降解，然而后续反应未知。线粒体DNA双链断裂（mtDSBs）是一种毒性损伤，会破坏线粒体DNA（mtDNA）的完整性并改变线粒体功能。线粒体和细胞核之间的交流对维持细胞的正常运转至关重要，然而对细胞核如何应答mtDSBs仍然未知。

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|核心内容：

最近，近日纽约大学Agnel Sfeir课题组发现线粒体DNA的双链断裂会让细胞产生免疫应答，并且这个过程依赖线粒体RNA。

用基因编辑系统（文中用的TALENs系统）切割线粒体DNA后发现mtDSBs激活了I型干扰素应答反应，包括免疫相关关键转录因子（STAT1）磷酸化和干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes (ISGs)）的激活（高表达）。

进一步研究发现这是因为线粒体DNA双链断裂后，BAX–BAK蛋白在线粒体内膜打孔，从而造成线粒体RNA泄露；这些泄露的线粒体RNA被细胞质内识别双链RNA的蛋白—RIG-I识别，从而产生免疫反应。

用电离辐射处理细胞后他们进一步研究了mtDSBs对干扰素的影响，发现当缺乏mtDNA的细胞用伽马射线处理后干扰素诱导的基因活性降低了。他们还发现mtDNA断裂与细胞核DNA损伤会协同作用产生强大的细胞免疫反应。

综上所述，他们得出结论线粒体RNA在细胞质积累是一种内在的应对mtDSBs的免疫监视机制。

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原文摘要：

 Mitochondrial DNA double-strand breaks (mtDSBs) are toxic lesions that compromise  the integrity of mitochondrial DNA (mtDNA) and alter mitochondrial function .  

Communication between mitochondria and the nucleus is essential to maintain  cellular homeostasis; however, the nuclear response to mtDSBs remains unknown . 

Here, using mitochondrial-targeted transcription activator-like efector nucleases  (TALENs), we show that mtDSBs activate a type-I interferon response that involves  the phosphorylation of STAT1 and activation of interferon-stimulated genes. 

After the  formation of breaks in the mtDNA, herniation5  mediated by BAX and BAK releases  mitochondrial RNA into the cytoplasm and triggers a RIG-I–MAVS-dependent  immune response. 

We further investigated the efect of mtDSBs on interferon  signalling after treatment with ionizing radiation and found a reduction in the  activation of interferon-stimulated genes when cells that lack mtDNA are exposed to  gamma irradiation. 

We also show that mtDNA breaks synergize with nuclear DNA  damage to mount a robust cellular immune response. 

Taken together, we conclude  that cytoplasmic accumulation of mitochondrial RNA is an intrinsic immune surveillance mechanism for cells to cope with mtDSBs, including breaks produced by  genotoxic agents.

Figure 1. mTLNs引发天然免疫应答 

Figure 2. 旁分泌信号通路用来应对mtDNA断裂 

Figure 3. BAX-BAK介导的线粒体释放和RNA细胞质感应是免疫激活应答mtDSBs的核心 

Figure 4. mtDNA损伤触发了电离辐射后的先天免疫反应 

Figure 5. 在辐射处理过的细胞里，mtRNA被RIG-I感知后触发了先天免疫反应

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简版：

mtDSBs可导致线粒体DNA释放，细胞质感受器感知到mtRNA后引发先天免疫反应。细胞受到辐射处理后mtDNA断裂帮助触发强烈的I型免疫应答。细胞核外基因组似乎是细胞免疫反应应对DNA毒性压力的一个全面、有力途径。mtDNA损伤除了在肿瘤免疫有潜在的作用，可能也与线粒体病变和自身免疫性疾病引发的炎症有关。

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M. Tigano, D. C. Vargas, S.Tremblay-Belzile, Y. Fu, A. Sfeir, Nuclear sensing of breaks in mitochondrial DNA enhances immune surveillance. Nature (2021),doi:10.1038/s41586-021-03269-w.