Cell time: How cells control developmental timetables▲论文标题&参考译文▼细胞时间：细胞如何控制发育时间表【时间】 2023年3月8日在线发表【期刊】Science Advances（IF=14.9797）【作者】 Teresa Rayon（唯一作者）【研究模型/对象】小鼠、人等各种动物（因为是综述）【核心内容】
对于细胞来说，时间通常指的是细胞内部的生化反应和代谢过程所经历的时间，而这些生化反应和代谢过程可以由一系列的蛋白质、酶和其他分子来调节和控制，从而保持细胞内环境的稳定和功能的正常运作，本质上，这些分子的特性决定了生物反应的时间，或者说所谓“时间”就是被印刻在这些生物分子里。此外，细胞还会受到外部环境的影响，比如光照、氧气水平、温度等等因素都可能影响细胞内生化反应和代谢过程的进行。因此，细胞内部的时间也可以被认为是受外界环境的影响而发生变化的。
生物学中的许多过程都以精确的时间计时为基础，包括细胞周期和昼夜节律。这些时间编程机制可能是来源于外部环境，如昼夜周期和温度变化等，也可能源自生物内部的分子和代谢机制。随着研究人员对这些分子和机制的了解越来越深入，我们对发育的时间控制机制也有了更深刻的认识。
在进化发育生物学领域，有一个名为异时性的概念。它指的是某些生物过程在不同生物体中的开始时间、持续时间或运行速率存在差异的现象。这种差异可以由遗传因素引起，例如调节序列的遗传变异或差异表达动力学，但也可能与其他因素相关。这些因素可能涉及到不同的分子和代谢机制。
此外，人们也发现，在生物进化的过程中，可能会出现一些进化瓶颈。这些瓶颈可能与生物的时间程序有关，当然，它们也受到其他因素的影响。尽管我们对驱动异时性的机制还知之甚少，但通过对分子和代谢机制的深入研究，我们有望在未来对异时性的机制有更深入的了解。
细胞内部定时器的分子机制
发育过程的高度协作性需要细胞、组织、器官和整个有机体之间的同步。每个细胞使用自己的内部时钟来实现这种微妙的协作，这种内部时钟由内部定时器的分子机制负责。在实验室中通过使用孤立的细胞，我们可以研究控制时间的内在遗传机制。从这些研究中，我们可以清楚地看到，对于发育中的细胞命运规范至关重要的线索和空间分布的化学信号（形态发生素梯度）通常在细胞培养物中缺失或外源传递。因此，细胞提供了最基本的模型来揭示时间控制过程，并通过种间比较方法来询问时间。通过深入了解内部定时器的分子机制，我们可以更好地理解时间在生物发展中的作用。因此，内部定时器的分子机制是非常重要的，它涉及到基因调控、代谢率、线粒体活性以及表观遗传调控等多个分子机制，这些机制共同作用来控制细胞、组织、器官和整个有机体中不同生物过程的持续时间、事件的顺序和方向以及流程的速率。
发育中的异时性及其机制
（A） 有序异时性。保守过程起始时间的变化导致了新结构的出现。（B） 区间异时性。过程的特定阶段的持续时间的变化可能会改变细胞类型的比例和过程的总体时序。（C） 异时性。进程速度的比例变化。（D） 生物反应的速度与发育速度有关。（E） Hes7振荡的节奏可以通过质量比代谢率来调节。（F） 表观遗传学调节因子延迟皮质激素发生过程中的分化和成熟速度。资料来源：Austin Fisher，《科学进展》。生化反应的速度和发育速度
通过比较小鼠和人类中产生骨骼、肌肉和运动神经元的早熟中胚层细胞模型，可以深入了解异时性背后的机制。这些模型基于体外模型总结出体内固有的时间、物种间的节奏差异以及物种间遗传网络的保守性等前提。其中，PSM细胞中主调节基因Hes7的周期性振荡被用作模型，因为Hes7周期在不同物种间有所不同，小鼠中比人类中更快。物种之间的基因调控差异是异时性变化的主要来源，但将小鼠的Hes7基因座替换为人类Hes7直向同源基因并没有改变小鼠中的Hes7周期，这表明物种背景决定了Hes7的周期。通过测量和拟合Hes7蛋白和mRNA的降解率以及Hes7反馈回路的延迟，可以得出数学模型，揭示了种间周期差异取决于转录和翻译的动力学。最近在人类PSM细胞中，通过翻译抑制剂治疗证实了蛋白质周转与Hes7振荡的相关性，这进一步减缓了Hes7振荡的速率。脊髓发育是一个高度保守且特征明确的系统，在小鼠和人类中，小鼠脊髓神经祖细胞的形成和分化速度比人类快两到三倍。对外部信号的敏感性差异和关键基因DNA序列的差异都不能解释节奏的差异。相反，人类较慢的时间进程与蛋白质稳定性增加有关。这表明跨物种蛋白质稳定性的变化可以解释节奏的差异。未来的研究应探索调节蛋白质周转的结果及其与基础代谢率的关系，从而深入了解异时性背后的机制。
代谢率和线粒体活性
该论文提到，体内约有 25% 的代谢消耗是由于组成性蛋白质的周转（翻译和降解）造成的。通过调查不同大小哺乳动物的蛋白质周转率，发现较大的动物由于蛋白质组更稳定，蛋白质周转率较慢，与较低水平的 ATP 生产相关，这可以解释物种间基础代谢率或能量产生的差异，并且可以解释发育的不同时间尺度。
对于体节前中胚层（pre-somitic mesoderm，PSM) 细胞，人类细胞的体积是小鼠细胞的两倍，并且经过尺寸校正的特定质量代谢率与发育速度成比例。人 PSM 细胞中电子传递链的药理学抑制会减慢 Hes7 周期，而 NADH 氧化酶 lbNOX 的过表达会增加翻译速率并加速分割时钟。但是，用蛋白质翻译抑制剂处理的细胞的代谢率测量不会改变代谢率，这表明翻译速率不会在代谢速率的上游运行以调节人 PSM 细胞中的 Hes7 周期。
因此，质量特异性代谢率可能并不是发育节奏的主要调节因子，重要的是要确定在各种物种中是否观察到分割周期和代谢率的相关差异，并研究Hes7振荡的差异是否仅取决于代谢率，以及调节分割时钟的机制是否可以调节发育速度的整体差异。
另外，大脑皮层的发育速度也有很大的差异。放射状神经胶质细胞表现出更长的有丝分裂期，而分化的皮质神经元保持可塑性的时期是物种特异性的，并且与线粒体动力学的变化有关。从机制上讲，线粒体活动的速率可以直接影响人类神经元成熟的发育时间表。通过阻断丙酮酸向乳酸的转化，或通过增加丙酮酸向乙酰辅酶 A 的转化，刺激线粒体呼吸，可以加速神经元的成熟。
总的来说，生物体内代谢率的差异可以通过调节能量可用性来控制生化反应的速度。此外，特定线粒体代谢物的变化也可以调节发育速度。这些研究结果表明，在生物体内各个细胞和不同物种中，代谢率的变化会影响发育节奏和分化过程，这对于理解生物体发育过程以及进化的机制等具有重要意义。
表观遗传调控
表观遗传机制是参与基因表达调控的重要手段，用于微调基因激活和允许基因表达的延迟或推迟。单个基因位点的抑制性染色质修饰可以对基因表达进行微调，并允许基因表达的延迟。在小鼠皮层发育过程中，放射状神经胶质细胞中的多梳抑制复合物的抑制导致后生神经细胞类型的加速产生。此外，通过表观遗传调节剂的使用可以延迟皮质祖细胞的分化，这可能与蛋白质周转有关。在人类中，表观遗传因子的下调与皮质神经元从多能干细胞分化的成熟状态增加有关。祖细胞中表观遗传调节因子的瞬时抑制可以加速人类干细胞分化神经元后期的成熟特性。然而，如何建立这种表观遗传因子的屏障并将其传递给分化的神经元仍需要进一步研究。
需要指出的是，表观遗传复合物是由特定背景的亚基形成的，而这些亚基的差异可能有助于解释不同物种发育时间尺度差异的机理。此外，虽然参与基因抑制的表观遗传调节剂似乎会延迟皮质生成过程中的分化速度，但这种情况如何发生的确切机制仍有待进一步研究。因此，需要进行更加深入和全面的研究来揭示表观遗传机制在基因表达调控中的作用，以及它们如何参与神经元分化和皮层生成过程。这将有助于深入理解动物体内各种细胞类型和物种间发育的时间尺度差异，并为探索更广泛的生命科学问题奠定基础。
生物计时器的未来展望
当前，随着生物计时研究的深入，我们对控制不同异时性类型的分子机制有了更深入的理解。跨物种启动时间或过程持续时间的变化可能与跨物种监管格局的变化相关。同时，生物反应速度、基础代谢率或表观遗传机制的差异也会影响发育率。初步证据表明代谢率调节蛋白质周转上游的分割期，但蛋白质稳定性与代谢率之间的关系在其他组织中仍需进一步研究。此外，表观遗传机制正在成为发展中异时性的新候选者之一，但它们是否跨组织和生物运作还需要进一步研究。因此，未来的研究将需要更深入地解决这些机制在发育和体内平衡过程中的关系和普遍性。总之，我们正处于一个激动人心的生物计时时代，不断探索并认识生命的复杂性和多样性。
【总结&启发】
时间对于生物学非常重要，因为生物过程的持续时间、事件的顺序和方向以及流程的速率都依赖于精确的计时。时间可能取决于外在机制，这些机制通过系统线索引导一组细胞的同步进展。然而，计时也依赖于跟踪细胞内时间的内在机制。随着研究人员梳理出负责它的分子和代谢机制，对发育时间的关注正在获得动力。从细胞周期到昼夜节律，时间的控制涉及许多不同的分子机制，例如基因调控、代谢率、线粒体活性以及表观遗传调控。深入了解这些机制可以帮助我们更好地理解时间在生物发展中的作用。
参考文献（上下滑动阅读） 【1】
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh1849
【2】
https://www.science.org/doi/reader/10.1126/sciadv.adh1849
【3】
https://www.science.org/toc/sciadv/9/20
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