Metabolic programming and immune suppression in the tumor microenvironment
▲论文标题&参考译文▼肿瘤微环境中的代谢重塑和免疫抑制【时间】 2023年3月13日在线发表【期刊】Cancer Cell（IF=38.585）
【作者】 美国范德堡大学Jeffrey C. Rathmell团队
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【研究模型/对象】 哺乳动物（人、小鼠）【原文核心内容】
在肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)中，代谢不足和机体免疫被认为是肿瘤生存的两大障碍。代谢和免疫的相互作用影响了肿瘤的生长、进展和治疗反应。以下是代谢和免疫在肿瘤中发挥作用的简要解释：
代谢障碍：肿瘤细胞对能量的需求比正常细胞更高，这意味着肿瘤细胞需要比正常细胞更多的营养物质来支持其生长和分裂。肿瘤细胞通过改变代谢途径来获取这些营养物质，从而形成代谢异质性。葡萄糖是肿瘤细胞最主要的能量来源之一，它们会将葡萄糖转化为乳酸，并通过乳酸产生氧化还原电位进行ATP合成。因此，代谢障碍不仅影响了肿瘤细胞自身的生长，还可以影响肿瘤微环境和免疫系统的状态。
免疫障碍：免疫系统通常可以识别和清除异常细胞，包括肿瘤细胞。然而，在肿瘤中，免疫系统常常失灵，导致免疫细胞无法有效地攻击和清除肿瘤细胞。这是因为肿瘤细胞可以通过多种机制来逃避免疫攻击。例如，它们可以表达抑制性受体分子或分泌抑制性信号分子，从而阻止免疫细胞的活化和攻击。此外，TME中的其他细胞、代谢物质和细胞因子的影响也会对免疫系统产生不利影响。
肿瘤的代谢和免疫特征之间存在密切的相互作用，彼此影响。了解这些障碍的发生和进展机制，并制定靶向代谢和免疫的治疗策略，可以为肿瘤治疗提供更好的方案。
近几年很火的CART疗法就是基于癌细胞的特异性和T细胞的免疫能力来实现，这个过程相当于目击证人（相当于科学家）把犯罪嫌疑人（相当于癌细胞）的线索提供给警察（相当于T细胞）。
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肿瘤代谢异质性及其在肿瘤微环境中的影响和诊断技术肿瘤微环境(TME)是由许多支持或抑制肿瘤发生的不同细胞组成，包括癌症细胞、促癌和抗肿瘤免疫细胞。
肿瘤微环境可以类比为人类社会中的一个城市或社区。这个城市或社区由不同类型的人组成，包括支持和抵制某些行为的人，每个人都有不同的角色和职责。同样，TME中有许多不同类型的细胞，它们在肿瘤的发展和进展中扮演着不同的角色。有些细胞促进癌细胞的增殖和转移，有些细胞则抑制癌细胞的发展。对于免疫细胞而言，有些细胞能够抵御癌细胞，有些则被癌细胞所利用。因此，通过深入理解TME中细胞之间的相互作用，我们可以找到更好的治疗方法，类似于通过了解不同人之间的关系来解决社会问题。
相似营养物质的共同需求导致了潜在的TME内代谢竞争和免疫抑制。在肿瘤的缺氧区域，肿瘤细胞通常分泌乳酸，抑制效应T细胞的激活，同时促进抑制性Treg细胞驱动免疫抑制。此外，乳酸还促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2样表型分化和极化，其分泌免疫抑制细胞因子。在血管生成性肿瘤中，血管不规则地分支导致自噬增加的区域，以弥补输送营养素的不足。较少血管生成区域通常使用葡萄糖作为其主要能量来源。坏死性肿瘤区域的出现部分是由于严重缺乏营养素，与肿瘤周边相比，谷氨酰胺、精氨酸、天冬酰胺、丝氨酸和天门冬氨酸等氨基酸水平降低。TME内代谢异质性的影响是肿瘤细胞能力、癌症和免疫细胞在生长和存活上的差异，不同的免疫细胞对代谢环境的适应性可能会影响抗肿瘤免疫反应的效率。总之，肿瘤微环境的代谢情况与位置有关。
肿瘤微环境的代谢情况与位置有关
肿瘤的恶性生长、增殖和转移需要大量的能量。为了维持这些过程，致癌信号驱动不同的合成代谢途径，包括糖酵解、一碳代谢、三羧酸(TCA)循环和脂肪酸合成，产生必要的能量和生物合成前体和信号分子。然而，这些相同的代谢途径不仅对癌细胞的生长很重要，对增殖细胞也很重要。
TME中的代谢异质性
肿瘤微环境（TME）由许多支持或抑制肿瘤发生的不同细胞组成。正如TME包括多种细胞一样，它在代谢和空间上是异质的。TME不同区域内的代谢应激对肿瘤细胞生长有很大影响，部分原因是肿瘤之间的空间异质性，因为细胞群在血管稀少或代谢高度活跃的区域竞争有限的氧气和营养供应。TME的特点是代谢废物的积累以及营养素的缺陷。由于营养素也取决于全身和组织因素，肿瘤类型、肿瘤在原组织中的位置、宿主饮食和营养状态将影响TME内的营养素可用性。
TME中的代谢竞争和免疫抑制
此外，代谢可塑性可能发生在TME内的细胞利用不同营养素的过程中。TME内的代谢异质性不仅支持转化细胞的增殖，而且还有助于转移性疾病的发生，因为在肿瘤细胞逃逸时，多种代谢过程影响了肿瘤细胞内和局部TME内转移级联的每个步骤。抑制癌症细胞生长或转移的抑制剂也可以抑制或改变抗肿瘤免疫细胞的效力。这种对相似营养物质的共同需求导致了潜在的肿瘤微环境竞争和免疫抑制。
TME中免疫细胞的代谢免疫抑制
T细胞的代谢免疫抑制导致线粒体失调和破裂，活性氧（ROS）产生增加，糖酵解减少。重要的是，这些代谢变化直接损害T细胞，因为增强代谢可以提高T细胞活性和控制肿瘤的能力。改进免疫治疗和降低耐药性首先必须了解免疫细胞如何发挥作用，以及如何与TME中的癌症和其他细胞相互作用，特别是在共享营养和资源利用方面，以克服TME中的代谢免疫抑制。
用于肿瘤诊断的18FDG-PET成像
肿瘤葡萄糖摄取增加是18F-2-脱氧葡萄糖（18FDG）正电子发射断层扫描（PET）成像的基础，该成像广泛用于诊断和监测多种肿瘤类型的进展。虽然这些测试显示肿瘤中葡萄糖大量积聚，但它们不能检测TME中不同细胞类型的代谢活动差异。肿瘤细胞代谢的异质性以及营养素和代谢途径如何影响免疫治疗仍不清楚。
肿瘤代谢的异质性肿瘤代谢与生长
在肿瘤生长过程中，增殖的细胞需要大量的生物能量和营养物质来维持其生命活动和迁移特性。这些过程的燃料来自于糖酵解、谷氨酰胺分解和脂肪分解。尽管存在氧气，但肿瘤中发生的糖酵解增加被称为“Warburg效应”，即葡萄糖通过有氧糖酵解转化为乳酸。
这种作用起初可能看起来很奇怪，但是它确实也为癌细胞带来了某些好处，包括：
1. 产生ATP：虽然不如TCA高效，但糖酵解是一种快速的能量生成方式，可以快速产生ATP，从而满足癌细胞快速生长和分裂所需的能量。
2. 避免氧化应激：由于肿瘤生长缺氧，会产生大量的自由基和氧化应激。通过有氧糖酵解产生乳酸，可以避免过多地使用线粒体呼吸链，从而减少细胞内部的氧化应激。
3. 调节代谢：Warburg效应可以影响其他代谢通路，如脂肪代谢以及核苷酸和氨基酸代谢。这有助于调节代谢途径，比如生物大分子核酸、蛋白质、脂质的合成，以此支持肿瘤生长。
总之，Warburg效应可以提供必要的能量和代谢途径，帮助癌细胞生长和繁殖，但同时也使得肿瘤细胞更加依赖糖分。这为我们开发新的抗肿瘤疗法提供了一些机会，从而有针对性地干扰肿瘤细胞的代谢途径，以此来治疗肿瘤。
许多因素有助于肿瘤进行有氧糖酵解，包括致癌信号传导或肿瘤抑制因素的丢失、线粒体改变、糖酵解酶的上调等。这些因素之间存在相互作用和耦合，从而直接促进细胞内生长因子信号，最终推动肿瘤生长。
磷酸戊糖通路
磷酸戊糖通路(PPP)对于在肿瘤细胞内产生烟酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸(NADPH)和核糖是必不可少的，进一步影响谷胱甘肽GSH合成。NADPH是细胞内一种重要的还原剂，它参与许多生物化学反应。在合成谷胱甘肽过程中，NADPH可以通过还原型谷胱甘肽还原酶（GR）还原氧化型谷胱甘肽，从而使谷胱甘肽恢复到还原状态。而还原型谷胱甘肽是GSH合成的先导物质，因此，NADPH在维持GSH水平方面非常重要。PPP是核苷酸合成、ATP生成、脂肪生成和消除氧化应激所必需的, 在肿瘤代谢中起着重要的作用。
合成代谢
除了有氧糖酵解，合成代谢还需要广泛的代谢变化。脂质和胆固醇也被癌细胞利用来支持肿瘤的发生，它们既可以在细胞内由游离脂肪酸吸收，也可以通过脂肪酸合成和甲羟戊酸途径重新产生。此外，癌细胞通常会增加谷氨酰胺和谷氨酸的摄取和合成，作为氨基酸和核苷酸生物合成的替代碳源，并通过满足TCA循环以产生ATP。
TME内的代谢异质性
TME由许多不同类型的细胞组成，包括免疫细胞和基质细胞。肿瘤代谢不仅对癌细胞生长很重要，而且对促进抗肿瘤免疫细胞的功能也很重要。免疫细胞在TME中的作用很复杂。除了细胞毒性T细胞具有抗肿瘤功能外，不同的免疫细胞群可以同时具有抗肿瘤和促肿瘤作用，这可以根据时间和环境依赖的代谢程序而改变。肿瘤细胞可以通过塑造微环境，以帮助支持肿瘤的发生，并通过抑制来逃避免疫系统。这种情况主要是因为在TME内的癌细胞和其他类型的细胞之间代谢中间体和营养物质的相互利用，如MDSCs的存在就能够有效抑制细胞毒性T细胞和NK细胞，同时促进Treg细胞和调节性B细胞驱动免疫抑制TME。
营养素在肿瘤微环境(TME)中的可用性及其对细胞代谢和免疫功能的影响
重温一下，肿瘤微环境(TME)是指围绕肿瘤生长的细胞和非细胞成分的空间，包括肿瘤细胞、周围基质细胞、血管、免疫细胞等。营养素的可用性受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、器官位置、宿主饮食等。
肿瘤微环境中营养素的可用性与限制
不同类型的肿瘤需要不同的营养素来维持其生长和生存。在缺氧环境下，肿瘤会产生乳酸抑制T细胞活性；而某些营养素如精氨酸、色氨酸、丝氨酸等可能因竞争而被消耗。这些现象都直接影响到肿瘤周围的免疫细胞和细胞毒性T细胞的功能。
营养素在肿瘤微环境中的作用
营养素在肿瘤微环境中起到调节免疫和代谢的作用。例如，谷氨酰胺能增加抗肿瘤免疫力；而一些废物产物如乳酸、核苷腺苷等能通过抑制或激活特定的信号通路来影响免疫反应。此外，营养素的变化也可能影响到肿瘤的转移和耐药性。
了解肿瘤微环境中营养素的可用性和作用对于理解肿瘤发生和发展具有重要意义。未来研究应更深入地探讨营养素与肿瘤之间的关系，以便为肿瘤治疗提供新的策略和思路。
细胞毒性T细胞代谢失调细胞毒性T细胞具有杀灭癌细胞的能力，主要通过分泌炎性细胞因子和颗粒酶等溶解分子来直接杀死癌细胞。CD8+效应T细胞在高功能状态下依赖于糖酵解来促进炎症反应。然而，当来自肿瘤的T细胞遭受到广泛的代谢适应或者遇到功能障碍时，就会发生代谢免疫抑制，具体包括线粒体失调和碎片化，增加ROS产生，并减少糖酵解。此外，在TME中，癌细胞释放的代谢物，如乳酸、胆固醇和犬尿氨酸（色氨酸分解代谢的副产物），会影响免疫细胞的功能，从而导致T细胞衰竭。当营养物质不足以支持T细胞的增殖和功能时，细胞毒性T细胞的活性将会受到限制，甚至无法存活。为了降低自身的能量消耗和抑制糖酵解，T细胞会分泌细胞因子，并表达一些抑制性受体（如PD-1和CTLA-4），从而降低细胞毒性T细胞的功能。此外，氨基酸如精氨酸、色氨酸和丝氨酸可能在TME中受到限制，抑制细胞毒性T细胞，因为它们依赖这些营养物质进行增殖和功能。总之，T细胞的杀伤能力受到了多种因素的影响，在应对肿瘤时需要综合考虑各方面的因素。
有研究探讨了在患者体内补充氨基酸是否能够促进抗肿瘤T细胞的生长。研究结果表明，在小鼠黑色素瘤模型中，供给l-精氨酸可以促进T细胞的抗肿瘤免疫，这是通过增强T细胞的记忆功能和线粒体呼吸实现的。然而，研究者指出，他们还需要进一步的研究来确定是否癌细胞也能从氨基酸补充中获益。因此，这项研究结果虽然具有一定的启示意义，但还需要进一步深入的研究和实验来证明其结果的可靠性和普适性。
免疫治疗和代谢免疫抑制对肿瘤治疗的意义
抗原受体、共刺激受体和细胞因子生长因子在T细胞获得效应功能时发挥重要作用，其中T细胞内代谢途径的激活也是必不可少的。然而，TME中的如缺氧等因素和慢性刺激可能导致T细胞失去功能，代谢免疫抑制则为T细胞的再激活提供了额外的障碍。检查点阻断PD-1或CTLA-4信号通路是当前最常用的免疫疗法，其中PD-1可被乳酸诱导并抑制PI3K和mTORC1信号通路以减少合成代谢途径，包括糖酵解，而CTLA-4抑制效应T细胞糖酵解，并可促进Treg细胞在TME中的稳定性。通过制约肿瘤特异性T细胞，检查点阻断的代谢作用可能是患者治疗反应的基础。在代谢和免疫治疗之间存在联系，抑制RCC中T细胞的糖酵解会强烈抑制增殖和效应功能，肿瘤缺氧可以影响或损害肿瘤免疫治疗。
代谢免疫抑制对TME中其他类型细胞的影响尚不完全清楚，但检查点分子PD-1也可以抑制巨噬细胞的吞噬和炎症。
过继性T细胞疗法通过鉴定和扩增新抗原特异性T细胞或改造T细胞以表达肿瘤抗原特异性嵌合抗原受体(CARs)，将T细胞靶向于肿瘤特异性抗原。为了让T细胞在TME中最好地存活和发挥作用，过继性T细胞疗法已经表明，增加线粒体容量和质量是至关重要的。在CAR-T细胞中，CD28信号结构域以缩短寿命为代价促进了高糖酵解速率和快速扩张，而4-1BB结构域以降低效应器功能为代价促进了线粒体代谢和CAR-T寿命。然而，TME甚至可以克服这种代谢重组，导致实体瘤对CAR-T细胞的抵抗。因此，代谢可塑性和效率可能是最终目标，而不是基于固定的CAR信号特征的强制代谢程序。同时，最近使用基于CRISPR的筛选方法的研究已经确定了CAR-T的功能获得靶点，例如PRODH2，一种脯氨酸脱氢酶，已被证明可以改善CD8+T细胞的线粒体功能和小鼠的抗肿瘤活性。这些方法表明，CAR-T细胞体外过继转移的基因工程可能也是未来有价值的治疗选择。
代谢重组以减少代谢免疫抑制
过继性T细胞疗法是一种新兴的肿瘤治疗方法，通过改造患者自身的T细胞表达肿瘤抗原特异性嵌合抗原受体（CAR），从而使T细胞能够靶向肿瘤细胞并发挥细胞毒性。然而，这种治疗方法在肿瘤微环境（TME）中面临着许多挑战，包括代谢免疫抑制和营养不良等问题。为了解决这些问题，可以采用诱导代谢应激或基因修饰来改变T细胞代谢通路，提高其适应性和可塑性。这些策略可能会使肿瘤由“冷”转变为“热”，提高免疫力和降低对其他治疗方法的抵抗力。然而，需要注意的是，在寻求解决TME中代谢免疫抑制和提高T细胞代谢能力的同时，还应该谨慎考虑治疗极端程度和患者安全性等因素。因此，我们需要更深入的研究和实验来确定最佳的治疗方法，以提高过继性T细胞疗法的疗效。
转移性癌细胞的代谢可塑性
癌细胞代谢可塑性与转移的关系
代谢是指生物体内一系列化学反应，用于将营养物质转化为能量和维持生命活动所需的物质。在癌症中，细胞的代谢模式发生了改变，这被称为代谢重编程。代谢重编程可以满足癌细胞的高能量需求，促进增殖，同时还能提供适应外部环境的优势。
是的，EMT是指 "Epithelial-Mesenchymal Transition"，即上皮细胞向间充质细胞转化的过程。这种转化可以使细胞获得更强的迁移和侵袭的能力，从而促进肿瘤转移和复发。EMT的发生可以改变细胞的代谢模式，使其能够适应不同的环境养分和氧气水平。
代谢可塑性是指细胞根据环境要求的改变而改变代谢模式的能力。在癌细胞中，代谢可塑性可以帮助细胞在新的环境中生存和增殖，从而促进肿瘤转移。
线粒体功能与癌细胞的转移潜力
癌细胞的转移潜力与线粒体功能有关，因为ROS稳态对癌细胞存活至关重要。虽然ROS的适度增加会刺激细胞增殖，但过量的ROS会引起氧化应激并导致细胞死亡。癌细胞内线粒体ROS的产生被认为促进或减少 EMT和癌细胞的转移潜力，强调了这一过程依赖于癌症类型、遗传背景和局部TME的可能性。
代谢产物在促进EMT中的作用
一些代谢产物也被证明通过充当促EMT信号分子来促进转移。例如，富马酸通过抑制Tet介导的microRNA（miRNA）簇mir-200baa429的去甲基化以及随后在肾癌中激活EMT转录因子来驱动EMT。此外，通过ECM成分透明质酸酶在癌症细胞中诱导糖酵解已被证明可以驱动EMT和细胞迁移。甲基丙二酸诱导SOX4，增加EMT转录因子的转录，进而驱动EMT和侵袭。而FASN表达的增加可能导致卵巢癌的EMT和腹膜转移。
营养微环境对转移的影响
入乡随乡肯定需要时间，转移需要癌细胞穿过多种营养微环境，并与各种细胞相互作用。代谢可塑性可能有助于EMT并支持细胞迁移的能量需求。在TME中营养物质有限，代谢可塑性可以满足肿瘤细胞的能量需求。此外，血流中的细胞因子和代谢物可能会影响循环癌细胞的免疫监测以及癌细胞的免疫逃避。
总结&启发
这篇文章主要介绍了肿瘤内细胞和代谢异质性如何影响肿瘤的营养吸收差异，进而影响肿瘤的增殖、浸润免疫细胞以及转移等。当前，针对代谢异质性的抗癌疗法仍处于发展的早期阶段，但是研究人员可以利用代谢依赖和免疫治疗来靶向转移性癌细胞，提高免疫检查点阻滞的有效性。
接下来，我们需要进一步的研究来确定如何选择性靶向特定细胞类型，以便开发出更有效的抗肿瘤治疗方案。
我们应该加深对代谢异质性和营养吸收差异的理解，并寻找靶向肿瘤代谢途径的新方法，以便提高肿瘤治疗的有效性，最终帮助肿瘤患者获得更好的治疗效果。
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