Integrated single cell analysis shows chronic alcohol drinking disrupts monocyte differentiation in the bone marrow
▲论文标题&参考译文▼综合单细胞分析显示，长期饮酒会破坏骨髓中的单核细胞分化【时间】 2023年8月31日在线发表【期刊】 Stem Cell Reports（IF=5.90）【作者】 美国加州大学欧文分校Ilhem Messaoudi团队
【研究模型/对象】 自愿饮酒的非人灵长类动物（的骨髓）【核心内容】
2023年8月31日，Cell子刊Stem Cell Reports发表了一篇题为“Integrated single cell analysis shows chronic alcohol drinking disrupts monocyte differentiation in the bone marrow”的研究论文，研究发现了长期饮酒导致的一系列问题，例如扰乱自然状态下的细胞分化和增加炎症。
前文回顾：（
炎症是大脑功能衰退的诱因）
这篇文章的影响因子不是很高，主要原因是样本量太少了，而且这个研究缺乏新颖性。但不知为何，这篇文章还是被Cell主编强烈推荐了，连续几天看到这篇文章出现在Cell主页，如上图，我都看见三次了，决定给大家推荐一下。
该研究使用了自愿饮酒的非人灵长类动物模型，研究了长期乙醇摄入对血液单核细胞和脾脏巨噬细胞的影响。此前，研究发现乙醇摄入会增加血液单核细胞和脾脏巨噬细胞的相对丰度，并使它们在受到刺激后产生更强的炎症反应。此外，研究还观察到，在戒酒一个月后，通过Toll样受体刺激仍会持续增强炎症反应，这表明乙醇可能会扰乱骨髓中单核细胞的产生和成熟。其他研究也表明，乙醇及其代谢产物可以通过表观遗传修饰和氧化应激来调节单核细胞的功能，但具体机制还不清楚。
研究结果显示，乙醇摄入并没有改变骨髓中成熟单核细胞的相对丰度，但单细胞RNA测序结果显示，在骨髓中的所有CD14+细胞亚群中，炎症基因的表达增加。有趣的是，CXCR4hi单核细胞（过渡前单核细胞）的频率也随乙醇摄入增加。乙醇还使骨髓中的单核细胞表达CCR2增加，CCR2在单核细胞从骨髓进入血液中起重要作用。这些观察结果表明，乙醇扰乱了骨髓中单核细胞在骨髓和血液之间的迁移。
此外，研究还发现，乙醇导致CD34+造血干细胞向GMP（类似嗜中性粒细胞的单核细胞）系列偏离，并远离MDP（树突状细胞-单核细胞）系列，伴随着炎症介质产生的增加。此前的研究已经发现，外周血单核细胞中的“类似嗜中性粒细胞”标记物（S100A8、S100A9）在乙醇摄入时增加，这表明乙醇对单核细胞进行了长期的重编程。这些数据表明，乙醇导致从CD34+前体细胞产生的骨髓生成的单核细胞偏向高度炎症状态。实际上，乙醇摄入动物体内的经典单核细胞产生的IL-6水平较控制组更高。虽然IL-6产生细胞的频率相对较低，但经典单核细胞是主要细胞群，因此整体上IL-6的产生增加可能是相当可观的。研究还观察到，与抗原处理和呈递有关的基因表达减少，这与乙醇摄入时体内抗菌功能的降低一致。
乙醇代谢产生乙醛并增加NADH水平，促进活性氧自由基的产生。这些产物会引起DNA损伤和细胞的氧化应激，直接影响细胞功能。事实上，单细胞RNA测序数据的差异表达分析显示，在骨髓中的单核细胞/巨噬细胞和造血干细胞中，氧化应激和慢性炎症的转录特征增加。此外，线粒体基因的表达在巨噬细胞中增加，这表明乙醇导致单核细胞/巨噬细胞和造血干细胞的细胞代谢发生改变。这些观察结果与早先的研究结果一致，该研究报道了乙醇长期摄入后再经过连续戒酒/再暴露周期后，非人灵长类动物骨髓细胞中线粒体功能的改变，以及最近的研究结果，报道了乙醇摄入与肺泡巨噬细胞中线粒体基因表达的增加有关。这些数据表明，乙醇摄入引起的循环单核细胞的高炎症反应可能是由乙醇诱导的氧化应激和线粒体功能改变对骨髓中CD34+前体细胞产生影响。
之前的研究已经显示乙醇摄入会引起外周血单核细胞和组织驻留巨噬细胞的显著表观遗传变化。本研究发现，在骨髓中的细胞中，乙醇引起了适度的表观遗传变化。在外周血液中检测到较大的表观遗传变化可能是因为循环中乙醇及其代谢产物的浓度较高。我们观察到了与炎症相关的调节区域的可及性增加。
该研究表明，乙醇摄入改变了非人灵长类动物骨髓中的单核细胞生成过程。存在于骨髓中的CD14+细胞具有偏向炎症的转录特征，表明乙醇重塑了这一组织部分的特性。从机制上讲，乙醇干扰了CD34+细胞向单核细胞的分化，导致体外产生高炎症反应的单核细胞。这些干扰可能通过受损的维持微环境的巨噬细胞介导，如化学因子表达减少和氧化磷酸化迹象增强。
该研究的一些局限性包括样本量较小，无法根据性别作为生物变量进行分析，这是由于女性饮酒猕猴提供的细胞数量较少，同时自愿饮酒模型的设计也比较复杂。可用的细胞数量有限，限制了进行的功能性分析的数量。未来的研究将着重确定乙醇引起的骨髓重塑的时间线，乙醇如何改变单核细胞从骨髓中释放出来，以及戒酒和复吸对这些发现的影响。
非人灵长类动物是目前最接近人类的动物模型，远超小鼠、大鼠和兔子之类，所以结果还是很有参考意义的。
总结：
长期饮酒可能导致以下坏处：
1. 扰乱骨髓中单核细胞的产生和成熟，导致单核细胞炎症反应增强。
2. 增加血液单核细胞和脾脏巨噬细胞相对丰度，使它们在受到刺激后产生更强的炎症反应。
3. 引起CD34+造血干细胞向高度炎症状态的类似嗜中性粒细胞的单核细胞偏移。
4. 从CD34+前体细胞产生的骨髓生成的单核细胞偏向高度炎症状态。
5. 引起单核细胞氧化应激和慢性炎症的转录特征增加。
6. 改变细胞代谢，线粒体功能改变，可能导致DNA损伤和细胞功能受损。
7. 损伤巨噬细胞的维持微环境，如化学因子表达减少和氧化磷酸化迹象增强。
8. 长期饮酒还可能导致其他健康问题，如肝病、心脏病、癌症、神经系统和精神问题等。
备注：关于炎症的危害，我们之前解释过，包括导致衰老，大脑功能障碍等等，详情请点击此处查看《炎症是大脑功能衰退的诱因》。参考文献（上下滑动阅读）
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