CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord
▲论文标题&参考译文▼CHIT1阳性小胶质细胞驱动灵长类脊髓运动神经元衰老【时间】 2023年10月31日在线发表【期刊】 Nature（IF=64.800）【作者】 刘光慧、曲静、张维绮课题组
【研究模型/对象】食蟹猴（非人灵长类动物）【核心内容】
2023年10月31日，Nature期刊在线发表了中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组以及中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组一篇题为“CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord”的研究论文，该研究发现了一类具有神经毒性的CHIT1高表达小胶质细胞，这些细胞倾向于在衰老的运动神经元附近聚集。研究进一步揭示了该细胞群通过CHIT1激活SMAD信号通路，从而驱动运动神经元的衰老和退行。
该研究为灵长类脊髓衰老相关研究提供了重要参考数据，并且发现了这类特殊小胶质细胞可能成为干预神经衰老和退行的新靶点，同时为衰老研究和药物开发提供了良好的模型。
此外，该研究还指出在脊髓神经元退行性病变中常出现明显的神经炎性变化，而增生、失调的小胶质细胞可能成为介导疾病发生的重要因素。该研究首次从衰老的角度建立了灵长类脊髓小胶质细胞失调、CHIT1升高与运动神经元退变之间的因果联系，并解析了其详细机制。
这一发现具有创新性，并为运动神经元退行规律提供了更全面和本质的认识。由于灵长类动物的运动行为模式和运动控制系统的组织结构与人类高度相似，因此该研究的重要发现凸显了灵长类动物模型在人类重大疾病研究中的重要意义，也有助于相关成果的临床转化。
该研究回答了以下科学问题：
1. 在衰老过程中，脊髓发生了哪些特异性变化？哪些生物标志物能够指征脊髓衰老？
2.脊髓衰老的驱动力是什么？
3. 神经元衰老和神经炎症是否是脊髓衰老的重要标志？
4. CHIT1+小胶质细胞在脊髓衰老中的作用是什么？
5. 维生素C对于抑制CHIT1的促衰老作用是否有效？
6. 能否开发出干预脊髓衰老的手段？(是否能通过维生素C来延缓或逆转脊髓衰老？)
1.在衰老过程中，脊髓发生了哪些特异性变化？哪些生物标志物能够指征脊髓衰老？
在衰老过程中，脊髓发生了几个特异性变化。首先，运动神经元的数量会减少，这可能与衰老相关的细胞死亡和功能下降有关。其次，轴突和神经肌肉接头区域会出现退化，导致神经传导受损。此外，炎症反应也是衰老脊髓的显著特征，多种神经炎症相关基因表达上调。作为衰老脊髓的标志物，研究中提到了CHIT1，它是一种分泌性促衰老因子。该研究便是证明了CHIT1可以作为度量灵长类脊髓年龄的体液标志物。
2.脊髓衰老的驱动力是什么？
脊髓衰老的驱动力可以归结为三个主要因素：神经元衰老、神经炎症和CHIT1+小胶质细胞过度激活。神经元衰老涉及细胞内损伤积累和功能减退，可能导致神经元的死亡和功能障碍。神经炎症是脊髓衰老的显著特征，多种神经炎症相关基因表达上调，这可能是由于免疫系统的异常活化导致的。CHIT1+小胶质细胞过度激活会促进运动神经元的衰老，它们通过释放CHIT1等因子对神经元产生不利影响。
该研究发现，一群特异性积累在老年灵长类脊髓中的CHIT1高表达的激活型小胶质细胞（AIMoN-CPM）可以通过旁分泌CHIT1蛋白激活运动神经元中的SMAD信号，进而驱动运动神经元衰老和退行。
3. 神经元衰老和神经炎症是否是脊髓衰老的重要标志？
是，神经元衰老和神经炎症是脊髓衰老的重要标志。神经元衰老与衰老相关的细胞死亡和功能下降密切相关，而神经炎症是脊髓衰老的显著特征之一。多种神经炎症相关基因表达上调，可能是由于免疫系统的异常活化导致的。
4. CHIT1+小胶质细胞在脊髓衰老中的作用是什么？
CHIT1+小胶质细胞在脊髓衰老中发挥着重要的作用。它们通过释放CHIT1等分泌性因子影响神经元的功能和存活。研究中提到，CHIT1+小胶质细胞主要定位于运动神经元周围，与运动神经元紧密相连。它们的过度激活可能导致运动神经元的衰老和功能损害。
5. 维生素C对于抑制CHIT1的促衰老作用是否有效？
维生素C对于抑制CHIT1的促衰老作用是有效的。研究结果显示，维生素C能够显著减少CHIT1促衰老信号通路的活化，并使基因表达恢复正常。在体内研究中，注射维生素C也能够显著减少脊髓运动神经元的衰老程度。因此，维生素C可能是一种潜在的干预脊髓衰老的手段。
6. 能否开发出干预脊髓衰老的手段？(是否能通过维生素C来延缓或逆转脊髓衰老？)
根据该研究的结果，可以尝试开发出干预脊髓衰老的手段。维生素C等药物或方式可能能够延缓或逆转脊髓衰老的进程。该研究在一定程度上证明了维生素C能有效抑制CHIT1诱导的运动神经元衰老，并且三年维生素C的口服用药可以改善老年食蟹猴脊髓运动神经元的衰老表型。这为延缓人类脊髓衰老、实现老年共病的积极防控提供了新的希望。
然而，需要更多的研究来验证这些干预手段的有效性和安全性。对于人类来说，维生素C可能是一种有前景的候选干预物质，但仍需要更多的研究来充分探究其对脊髓衰老的影响。
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