2023年对于张锋团队来说是一个充满成果和突破的年份。他们在细胞生物学、生物工程和基因组学等领域的研究取得了重要的理论和应用价值。以下是他们在今年的研究中取得的突出成果：
1. 转座子相关研究：团队揭示了耐辐射球菌ISDra2转座子相关的TnpB酶如何识别ωRNA并切割与之互补的目标DNA。这一发现对于我们理解转座子编码的蛋白质到CRISPR-Cas12效应物的进化具有重要意义。
2. Fanzor的发现：团队发现了一种名为Fanzor的真核生物可编程RNA引导内切酶，并报道了其生化特性。他们还揭示了Fanzor与TnpB和Cas12之间核心区域的保守性，这意味着RNA引导的内切酶存在于生命的各个领域。这项发现为人类基因组工程应用中的基因插入提供了潜力。
3. Bombyx mori R2非LTR逆转录转座子结构：通过使用Cas9重定向R2到非原生序列，团队展示了它作为基于可重编程RNA的基因插入工具的潜力。
4. 蛋白质递送系统研究：研究团队发现了Photorhabdus毒力盒（PVC）的目标选择是通过PVC尾纤维的远端结合元件对目标受体的特异性识别介导的。他们成功将不同的蛋白质载荷传递到人类细胞中，包括Cas9、碱基编辑器和毒素。这一发现为基因治疗、癌症治疗和生物控制提供了新的可能性。
5. 转座子调控和核酸酶活性研究：揭示了TnpB蛋白质自行加工mRNA为ωRNA的机制，对转座子调控和核酸酶活性研究具有重要意义。
6. Tn7转座子研究：团队研究了Tn7转座子中目标选择器的多样性和模块化特征，为转座子系统的研究提供了新见解，推动基因编辑和基因调控技术的发展。
7. 转录因子图谱构建：他们构建了一个包含所有人类转录因子的图谱，对于定向分化具有重要意义。
8. 基因治疗：他们构建了一个可定向的基因运输载体，解决了基因运输领域的难点。
9. 基因编辑与药物递送综述：他们综述了药物传递系统在CRISPR基因组编辑的成功应用中起着关键作用。
10. CRISPR基因编辑系统：他们这项新研究发现罕见的CRISPR系统，为生物技术开辟新途径。
这些研究成果丰富了我们对生命科学的理解，也为基因治疗、生物控制等领域的发展提供了新的思路和方向。我们期待这些成果能进一步推动相关领域的研究和应用。
首先，我们大概介绍一下最新的Science文章。
2023年11月23日，张锋作为主要通讯作者在Science 在线发表题为“Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering”的研究论文，开发了一种名为FLSHclust的快速聚类算法，可以在庞大的序列数据库中找到以前未被发现的CRISPR系统。
这项研究不仅发现了188个新的CRISPR相关基因模块，还对其中三种含有HNH核酸酶的CRISPR系统进行了实验验证，并发现了一种候选的VII型系统。这项研究为CRISPR和微生物蛋白质的功能多样性提供了新的视角，同时也为生物技术的发展提供了更多可能性。
想象一下，科学家们像在宇宙中搜索外星生命一样，在无尽的微生物世界中寻找着隐藏的秘密。他们需要找到罕见的CRISPR系统，就像找到针在沙堆中一样困难。但是，幸运的是，研究人员最近开发了一个名为FLSHclust的超级工具，就像使用闪电一样迅速地找到了这些隐藏的CRISPR系统。
这项研究的方法是基于位置敏感哈希的聚类算法，听起来很复杂，其实就是一种超级智能的搜索引擎。它可以快速地对庞大的序列数据库进行分析，帮助科学家们找到之前从未被发现的CRISPR系统。这就像是给他们提供了一副特殊的眼睛，让他们能够看到微生物世界中的神秘密码。
通过FLSHclust的帮助，科学家们不仅发现了188个新的CRISPR相关基因模块，还验证了其中三种含有HNH核酸酶的CRISPR系统，并揭示了它们可能的功能。这就好像他们在微生物世界中发现了一把多功能的瑞士军刀，可以帮助人们解决各种生物学问题。
除了这些具体的发现，这项研究还为我们带来了一些启示。首先，它提醒我们微生物世界的巨大多样性，让我们意识到自然界中存在着许多隐藏的宝藏。其次，它展示了科学家们不断进步的能力，他们利用先进的技术和智能算法，不断拓展我们对生物学的认知。
这项研究还向我们展示了科研的价值和重要性。通过不断探索微生物世界，我们可以发现新的生物技术，创造出更多的可能性。正如这项研究对CRISPR系统的挖掘一样，我们还可以利用科学的力量，解决人类面临的各种问题。
以下是另外9篇文章的介绍。
2023年1月5日，张锋团队在Cell在线发表了题为“A transcription factor atlas of directed differentiation”的研究论文。该研究使用单细胞技术构建了一个人类转录因子（TF）的图谱，通过对人类胚胎干细胞的表达谱进行绘制，揭示了TF对于细胞分化过程的调控机制。研究团队还验证了候选的TF用于生成不同类型的细胞，并成功构建了定制的细胞疾病模型。此外，他们通过整合mRNA表达和染色质可及性数据，识别出了下游调控因子。最后，该研究还提出了一种预测TF组合效应的策略，以加速细胞工程的研究。
2023年3月29日，张锋团队在Nature在线发表题为“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究论文。研究发现，来自昆虫病原细菌Photorhabdus asymbiotica的eCIS（Photorhabdus毒力盒）可以通过尾纤维的特异性识别，实现对目标受体的靶向选择。研究团队通过工程改造尾纤维的结构，成功将eCIS重新编程，使其可以靶向不同的生物，包括人类细胞和小鼠。研究还发现，eCIS可以装载不同的蛋白质载荷，并将它们功能性地输送到人类细胞中，具有潜在的应用于基因治疗、癌症治疗和生物控制。
2023年4月5日，张锋及东京大学Osamu Nureki等团队在Nature在线发表了题为“Cryo-EM structure of the transposon-associated TnpB enzyme”的研究论文。该研究报道了耐辐射球菌（Deinococcus radiodurans）ISDra2 TnpB及其同源ωRNA和靶DNA复合物的冷冻电镜结构。
2023年4月6日，张锋团队在Science在线发表题为“Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription”的研究论文。该研究报道了Bombyx mori R2非LTR逆转录转座子在其核糖体DNA靶点处启动TPRT的冷冻电子显微镜结构。研究揭示了逆转录酶（RT）结构域如何识别逆转录转座子RNA，并引导3'端进入RT活性位点进行模板逆转录。此外，研究利用Cas9在体外重定向R2转座子到非原生序列，为基于可重编程RNA的基因插入工具的开发提供了可能。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7883
2023年6月1日，张锋团队在The CRISPR Journal在线发表题为“The Transposon-Encoded Protein TnpB Processes Its Own mRNA into ωRNA for Guided Nuclease Activity”的研究论文。这篇文章针对转座子编码的蛋白质TnpB进行了深入研究，发现TnpB蛋白质能够将自身的mRNA加工转化为ωRNA，从而引导核酸酶的活性。研究团队通过系统性的实验和分析揭示了这一过程，并阐明了TnpB蛋白质的功能机制。这项研究对于全面理解转座子调控和核酸酶导向活性提供了新的见解，有望为相关领域的研究提供重要的参考依据。
2023年6月15日，张锋团队在Molecular Cell（IF=16)在线发表题为“Modularity and Diversity of Target Selectors in Tn7 Transposons”的研究论文。该研究报道了这篇文章的研究重点是Tn7转座子中多样化的目标选择器。研究团队通过细致的分析和实验，阐明了Tn7转座子中目标选择器的模块化和多样性。他们发现了多个Tn7转座子的变异序列，并深入研究了这些变异序列与目标选择的关系。这项研究为揭示转座子系统的多样性和机制提供了重要的见解，对于转座子相关研究领域具有重要的理论和应用价值。
2023年6月28日，张锋团队在Nature在线发表题为“Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease”的研究论文。该研究报告了Fz的生化特性，证明其是一种RNA引导的DNA内切酶。研究还发现，Fz可以被重新编程用于人类基因组工程应用。通过对Spizellomyces punctatus Fz (SpuFz)进行冷冻电镜分析，研究揭示了Fz、TnpB和Cas12之间保守的核心区域，尽管它们的同源RNA结构不同。这些结果表明Fz是真核生物中的RNA引导内切酶，在生命的所有三个领域中存在。
药物传递系统在CRISPR基因组编辑的成功应用中起着关键作用。以下是两种常见的传递系统：
1. 腺相关病毒（AAV）：AAV是一种小型非致病病毒，作为CRISPR组分的传递载体而广受欢迎。它们能有效感染各种细胞和组织，使其适用于全身或靶向传递。可以通过工程化使AAV携带CRISPR组分，例如Cas9蛋白或指导RNA，并将它们传递到目标细胞中。已经开发了多种AAV变体，以提高其靶向特异性并减少免疫反应。
2. 脂质纳米粒子（LNP）：LNP是基于脂质的纳米载体，在CRISPR组分传递过程中可以封装和保护它们。LNP由脂质组分组成，包括促进细胞摄取的阳离子脂质，以及胆固醇和PEG化剂等其他组分，用于稳定性和隐匿特性。LNP可以装载Cas9 mRNA或指导RNA，并与其他组分结合形成稳定的纳米粒子。可以全身或局部给药，以靶向特定组织或细胞。
AAV和LNP在临床前研究中显示出有希望的结果，并正在进行临床试验评估。然而，在提高传递效率、减少非特异性作用和降低免疫反应方面仍存在挑战。研究人员正在积极探索和开发新的传递系统，包括基于聚合物的载体、外泌体和穿细胞肽，以进一步增强CRISPR基因组编辑的传递效果。
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