慢性阻塞性肺疾患急性加重的细菌阈值假说与抗菌治疗 上海复旦大学附属中山医院/复旦大学呼吸病研究所 何礼贤      2006-10-17

细菌性感染在AECOPD中到底有没有作用，你所知道的依据有哪些呢？

一、细菌感染在慢性阻塞性肺疾患急性加重中到底有没有作用

慢性阻塞性肺疾患（COPD）的漫长病程中经常出现急性加重（acuteexacerbation）或称发作（attack）。对此尚无公认的定义，通常认为它包括咳嗽加剧、喘息和呼吸困难加重、痰量增加或痰色转黄（或绿）等几种征象的不同组合，同时需排除可以引起类似症状的肺炎、气胸、充血性心力衰竭等。慢性阻塞性肺疾患急性加重（AECOPD）的诱因很多，如空气污染、气候变化和微生物感染。关于后者目前争论的焦点是细菌性感染在AECOPD中的作用，从而涉及到抗菌药物的价值问题。

评判标准1 微生物家Koch：确定一种微生物的病原性必须满足3条标准：

·在每个病例都能发现，并且与临床和病理学发现相符；

·它不出现在其他非预料的临床情况和非感染性疾病；

·培养能够传代，并且在实验动物中形成类似临床病例所见的病变。

评判标准2 Hirschmann认为应在下列标准中得到若干证据：

·这种细菌应在急性加重期较缓解期具有更高分离率（流行优势）；

·慢性定植患者应在急性恶化期具有更高浓度的细菌；

·血清学试验应显示在急性加重期出现免疫学反应；

·疫苗预防应减少其发作频率；

·支气管活检病理组织上应显示相应病原菌的侵袭和符合该种细菌感染引发的炎症反应；

·含安慰剂的对照试验应显示抗菌治疗能缩短急性加重的病程和减轻严重程度；

·抗菌治疗的症状改善应与细菌清除相符，临床治疗的成功应与所使用药物的抗菌活性相关，亦即所分离细菌应对所采用的抗菌药物敏感。

反对派证据：

·按这些标准衡量，目前有用的研究资料均不能证明细菌感染在AECOPD中的致病作用。

·急性加重即使严重到需要住院的患者采用非常严格的采样技术，其细菌分离率仅有50%左右。

·在4篇前瞻性队列研究中有3篇显示细菌浓度没有增加或仅有轻度增加。痰的性状改变如出现脓性痰与细菌浓度并无相关。

·关于血清学试验目前尚缺少标准化的测试方法。

·有几篇报道并未揭示在急性加重期有抗体滴度的改变。

·非对照的小样本的肺炎链球菌疫苗预防研究未能证明其对COPD的有益作用；

·流感嗜血杆菌疫苗的试验结果是混乱的，尽管提示此种疫苗有某些有益作用，但未能显示其对该菌特异性免疫反应的改善。

·组织学和痰细胞学研究没有显示作为细菌感染特征的中性粒细胞增加，相反大多见到的是嗜酸性粒细胞增加。

·支持抗菌治疗有益的研究报道中多数也仅有40%急性加重患者显示有效。

·关于抗菌治疗文献的Meta－分析表明，至少在轻度AECOPD患者抗菌治疗没有任何裨益。在比较严重、应当接受系统性类固醇激素治疗的患者加用抗菌药物可能同样无益。

支持派证据：

·Murphy等认为上述观点过于武断，而且对一些资料的引用解释有错误或带有片面性。

·藉助防污染标本毛刷（PSB）对AECOPD患者从下呼吸道采样培养，以细菌浓度103菌落形成单位(cfu)/ml为有意义（侵袭性感染）标准，稳定期有25%的患者达到此浓度，而急性发作期则达到52%。若将划界标准提高到104cfu/ml（足以引起肺炎），稳定期阳性率仅5%，而急性发作期可达到24%。Hirschmman对这些资料仅仅因为未对患者进行连续性观察便不屑一顾，而事实上这些研究是高质量和有说服力的。

·关于免疫学研究所引用的仅是1959～1973年间的文献，而80年代和90年代研究表明，AECOPD后出现对感染菌的特异性免疫反应。

·疫苗预防虽然还有很多工作需要进行，但已取得一些可喜成果，如应用未分型流感嗜血杆菌株灭活全细胞疫苗减少AECOPD发病具有近期效果。

·AECOPD急性恶化期痰液、支气管肺泡灌洗液和支气管活检标本研究揭示中性粒细胞和嗜酸性粒细胞募集，而所有研究均表明中性粒细胞数量超过嗜酸性粒细胞，而反映中性粒细胞炎症反应的标志物如白细胞介素－8（IL-8）、肿瘤坏死因子—（TNF-）、中性粒细胞弹力蛋白酶和髓过氧化物酶（MPO）等亦见增高。

·Saint等对1957～1992年抗菌药物治疗AECOPD疗效研究的Meta－分析表明，尽管与安慰剂比较抗菌治疗效果较小，但较重要，是安慰剂组难以达到的。

·Anthonisen等在一项病例数最多、设计最完善的前瞻性研究中表明，抗菌治疗组病程缩短。

目前国际权威意见：

2002年欧洲呼吸病年会上对AECOPD主张抗生素治疗的意见已占绝对优势。

二、细菌阈值假说可以澄清哪些问题？还有哪些问题需要解决？

近年来关于AECOPD细菌负荷和临床关系的研究表明化脓性急性加重与粘液性急性加重两种类型在痰中多数COPD患者下呼吸道长期存在细菌定植。炎症标志物和肺功能损害程度之间存在明显不同（表1）。Miravitlles最近提出细菌阈值假说俗称“降升假说”（fallandrisehypothesis）或“定量假说”解释此种差异。假说认为AECOPD气道内存在使其炎症反应阈值达到足以引起急性加重临床症状的最低细菌负荷。由于不同修正因素的作用，不同患者的阈值各异，实际测定阈值很困难。这些调节阈值的修正因素包括：

表1 AECOPD细菌负荷、炎症标志物与临床

特 征 化脓型急性加重

（推测为细菌性） 粘液型急性加重

(推测为非细菌性)

痰细菌培养阳性率（％） 90 33

菌量>107cuf/ml比率（％） 83 17

痰液颜色 黄/绿 白色

痰中炎症标志物

MPO ++ +

LTB4 ++ +

IL-8 ++ +

PMN弹力酶 +++ +

FEV1％ 55.9±22 66.8±23

非抗菌治疗而恢复 未证明 是

为什么说阈值假说可以解释AECOPD抗菌治疗效果的差异，可以说明细菌感染在AECOPD中的作用？

①内源性 肺功能损害程度、主动吸烟、气道高反应性、慢性粘液分泌亢进、防御机制损害、增龄和合并症等；②外源性 细菌种类、寒冷、空气污染、治疗措施等。AECOPD是气道内细菌引起的一种炎症过程，修正因素的类型和数量使不同病人启动急性加重所需要的细菌浓度不同。当修正因素很多时急性加重所需要的细菌量很低甚至为0，此即粘液型急性加重；相反，如果很少或者没有其他修正因素时，急性加重则需要高浓度的细菌负荷。对于低阈值（低细菌负荷）而由多种修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗很有用，而对高阈值（高细菌负荷）、少修正因素诱发的AECOPD抗菌治疗则是有益的。阈值假说可以解释AECOPD抗菌治疗效果的差异，也在一定程度上可以说明细菌感染在AECOPD中的作用，有助于澄清在此问题上的争议与混乱。阈值假说的临床意义还在于它提示抗生素联合激素抗炎治疗可能是有意义的，积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除急性加重的症状，而且可能预防下一次发作，即延长缓解期。 阈值假说既然认为AECOPD也是一种气道炎症，那么近年关于病毒感染在AECOPD越来越多的被注意到，已知病毒感染会显著增加气道炎症，而且有的病毒可以在气道内长期存在，其对阈值的影响目前尚不清楚。病毒感染与细菌感染之间的关系，还有病原微生物包括病毒、细菌以及肺炎支原体、衣原体等与宿主的关系都是有待研究的重要问题。 目前仍然存在的争论焦点： 即使单就细菌而言可以认同阈值假说，则急性加重期如何更有效地清除细菌，缓解期定植菌是否需要治疗和如何治疗，如何预防急性加重等仍然是继续争论的焦点。 三、慢性阻塞性肺疾患急性加重抗菌治疗在争议中进行 近年来从AECOPD患者分离的病原体在不同报道中虽有差异，但仍以流感和副流感嗜血杆菌、莫拉卡他菌和肺炎链球菌最常见。与上世纪80年代比较，流感和副流感嗜血杆菌分离株在构成比上无变化，而肺炎链球菌减少，莫拉卡他菌增加，具有统计学意义。COPD的病情严重程度影响病原体的类型和分布，肺功能愈差，肠杆菌和铜绿假单胞菌等G－杆菌分离率增加如表2所示： 表2 COPD不同病期病原体的分布 病原体  I期

（FEV150%） II期

（50%<FEV1>35%） III期

（FEV1<35%）

肺炎链球菌和其他G＋球菌 47% 27% 23%

流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌 23% 33% 13%

肠杆菌、假单胞菌属 30% 40% 63%

此外，在AECOPD患者应用血清学、PCR以及少数采用培养方法研究表明病毒占20%～50%，肺炎支原体<1%，肺炎衣原体5%～20%。因为血清学方法在标准化方面不统一，不能区别无症状急性获得和慢性携带等原因，这些病原体在AECOPD中的作用仍有争论。

AECOPD抗菌治疗的指征是什么？原则又是什么？如何实施？

Anthonisen等应用抗菌药物与安慰剂治疗AECOPD的研究表明，按临床症状呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰3项完全具备者抗菌治疗组成功率63%（44/68），安慰剂组成功率43%(31/69)，统计学上有显著差异（P<0.05），抗菌治疗具有明确指征。3项症状中仅有2项，抗菌治疗组成功率76%(56/74)，安慰剂组成功率亦达60%(45/73),差异无统计学意义。但是安慰剂组短期内复发率高，因此作者主张倘若患者既往应用抗生素有效且无不良反应，亦可以使用，属相对指征。3项症状中若仅有1项，另加下列症状体征中任何一项：①近5d内有上呼吸道感染；②发热（可能代表上呼吸道病毒感染）；③咳嗽加重；④哮鸣音增加；⑤呼吸频率或心率增加超过基础值20%。此类患者中抗菌治疗组成功率74%(26/34)，安慰剂组70%(23/33)，差异无统计学意义，说明没有抗菌治疗指征。

AECOPD的经验性抗菌治疗药物选择要求覆盖上述常见病原体。临床病情不同，其病原体亦多差异，2003年加拿大胸科学会/加拿大感染病学会（CTS/IDCS）颁布的慢性支气管炎急性加重处理指南推荐。因此目前主张按下列分型选择抗菌治疗（见表3）。

表3 2003年CTS/IDCS颁布的慢性支气管炎急性加重处理指南推荐抗菌方案

分型 临床表现 主要病原体 推荐治疗方案

单纯型（无危险因素） 咳嗽和痰量增加，呈脓性，气急加重 流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌 第二代（新）大环内脂类，Ⅱ/Ⅲ代头孢菌素、阿莫西林、多西环素、SMZ－TMP。无效患者改用氟喹诺酮类或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂

复杂型（有危险因素） 上述急性加重表现加下列任何一项：FEV1<50%预计值，老年，每年急性恶化≥4次，近3月内应用过抗生素，长期口服糖皮质激素，有心脏病，需要家庭氧疗 除上述病原体外，尚有克雷伯杆菌属和其它G－杆菌，对β－内酰类抗生素耐药可能性增加。 喹诺酮类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、II/III代头孢菌素、无效者可以改用静脉给药或住院

慢性化脓型 上述复杂型伴长期脓性痰，某些病人合并支气管扩张，FEV1通常<35%预计值,或存在多种危险因素（如频繁加重和FEV1）

除复杂型所常见病原体外，肠杆菌科和假单胞菌属细菌增加 门诊推荐针对铜绿假单胞菌的药物如环丙沙星，住院按病情静脉用抗假单胞菌抗生素

必须强调，AECOPD临床病情严重程度差异甚大，临床抗菌治疗需要就其影响预后的危险因素进行充分评估。这些因素包括：①感染G－肠杆菌科细菌的可能性；②定植菌的情况；③既往急性加重史和抗生素疗效；④患者肺功能对抗菌治疗失败可以承受的程度；⑤需要临床决策的其他因素（急性加重的频度、FEV1损害的程度、缺血性心脏病/充血性心力衰竭、增龄，激素维持治疗，家庭氧疗、慢性粘液分泌亢进等）。

根据附加危险因素评估，在下列指标中具备任何2项则应强化抗菌治疗（主要是针对G－杆菌）：⑴短期内（不足4个月）发作3次以上；⑵接受多种抗菌药物治疗者；⑶已证明呼吸道存在G－杆菌（肠杆菌科、假单胞菌、克雷伯杆菌）等定植；⑷既往有过抗菌治疗无效即需要机械通气的病史；⑸G－杆菌下呼吸道感染的既往史；⑹长期、系统性激素治疗；⑺10天内多次因症状复发急诊就医；⑻需要氧疗；⑼吸烟；⑽已证明所在地区流行青霉素耐药肺炎链球菌；⑾慢性酒精中毒并曾有G－杆菌（克雷伯杆菌）下呼吸道感染史；⑿严重合并症（免疫抑制，HIV感染，恶性肿瘤等）。

AECOPD的治疗应当是综合性的，除抗菌治疗外，支气管扩张剂，氧疗和激素都是重要的，需要按病情严重程度合理规范应用。