周建新：重症颅脑损伤 病理生理学与治疗

引用源：中华重症医学电子杂志

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周建新，《中华重症医学电子杂志》编委，首都医科大学附属北京天坛医院副院长，博士生导师，中国医师协会重症医学医师分会副会长，北京医学会重症医学分会 候任主任委员。

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周建新. 重症颅脑损伤: 病理生理学与治疗[J/CD]. 中华重症医学电子杂志, 2015, 1(1): 48-52.

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【摘要】　颅内压升高、脑血管自身调节功能失常和血脑屏障损害，是急性重症颅脑损伤的三大重要病理生理学特点。针对这些病理生理学特点，形成了以颅内压/ 脑灌注压为目标的，以及以脑毛细血管静水压和胶体渗透压为目标的救治策略。目前临床研究存在的主要问题是对于不同患者群体，以及不同疾病进展时间窗的鉴别。这也构成了今后的主要研究方向。

【关键词】　脑损伤；　重症医学；　治疗；　病理生理学

Severe brain injury: pathophysiology and treatment　

急性重症颅脑损伤是不良转归的高危群体。以颅脑创伤为例，以多中心研究为基础的国际颅脑创伤预后及临床研究（International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials in TBI，IMPACT）数据库，以及中国颅脑创伤数据库的资料均显示，虽然近年来死亡率有所下降，但是不良神经系统功能转归，仍然维持在较高水平（ 图1）。颅内压（intracranial pressure, ICP）升高、脑血流自身调节功能失常和血脑屏障损害，构成了急性重症颅脑损伤的三大病理生理学特点，临床治疗措施也主要是针对纠正这些病理生理学异常。然而，由于损伤机制的差异和患者的异质性，即便是多中心、大样本的临床随机对照试验（RCT），也几乎没有获得理想结果。本文将针对上述三个颅脑损伤的病理生理学特点，以及相应的针对性治疗措施，结合近年来的临床研究，做一概述。

一、颅内压升高

颅腔是一个半封闭刚性腔隙，正常内容物包括脑组织、脑脊液和血液，病理情况下还可能出现诸如血肿的异常内容物。颅腔内任一组分容积增加，如脑组织水肿、脑积水或充血，其他组分将缩减容积予以代偿。由于脑组织的相对不可压缩性，代偿通常发生于脑脊液和脑血容量的减少。当超过代偿限度后，ICP 迅速升高，脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）迅速降低，轻者发生脑缺血，重则脑组织受压，发生脑疝。ICP 升高和CPP 降低是急性重症颅脑损伤的最重要病理生理学改变。大量研究显示，ICP 升高是不良转归的主要危险因素，尤其是那些对降ICP 治疗反应性不佳的患者。因此，控制ICP 也就成为了颅脑损伤患者的主要治疗目标。

对于ICP/CPP 目标导向性治疗，目前多推荐采用分级策略（图2）。在ICP 监测的基础上，首先完成最基本的治疗措施，包括占位的外科处理、床头适当抬高（15°~30°）、呼吸循环维持、水电解质平衡、治疗发热、适度镇痛镇静等。如果患者仍然表现为ICP 升高（多以20~25 mmHg 为界值），则给予渗透治疗。如果仍不奏效，则启动低温或去骨瓣减压。因此，渗透治疗、低温和去骨瓣减压构成了降低ICP 的三项主要治疗措施，而这些措施实施的基础则是颅内压监测。

（一）ICP 监测

ICP 与颅腔内容积之间并非线性关系。当颅内容物容积开始增加时，ICP 的升高并不明显，表现为平坦阶段，代偿机制（颅内血容量和脑脊液容量降低）尚能发挥作用。随着颅内容积的进一步增加，代偿机制逐渐耗竭。这时即使小幅度的颅内容积增加，将导致ICP 快速升高，表现为陡峭阶段。除了作为治疗措施的依据外，ICP 监测的意义还在于能够及早发现ICP 的升高趋势，早期处理，避免脑缺血的发生。

任何一种监测本身并不能改变临床转归。就像肺动脉导管监测一样，单独研究ICP 监测实施与否与转归的关系，并不能获得阳性结果。监测手段的实施，必须改变临床治疗策略，才可能发挥作用。一项时间跨度为37 年，样本量达到12.5 万例的历史对照研究显示，采用ICP 指导下得“激进式”治疗模式（即尽可能将ICP 控制于20 mmHg 以下），可使死亡率降低12 %，良好神经系统功能转归率升高6 %。虽然 2012 年关于ICP 监测的 RCT 研究表现为阴性结果，ICP 在急性重症脑损伤中的作用仍不能被否定。近期多项专家共识也肯定了ICU监测的作用和意义。

（二）渗透治疗

自20 世纪60 年代年代发现甘露醇后，很快被临床医师接受，随之成为渗透治疗的标准制剂，用于急性重症脑损伤的ICP 控制。随着临床应用的逐渐增多，甘露醇的副作用也逐渐被认识，主要包括由于利尿作用导致的低血容量和肾功能衰竭。在这样的背景下，由于存在理论上的有效性和安全性，高渗盐溶液引起了临床重视，近年来相关研究报道逐渐增多。无论甘露醇还是高渗盐溶液，高渗制剂的作用机理在于建立血管内和组织间液之间的渗透压梯度，将水分自组织间液移至血管内，减轻组织水肿。由于脑实质含水量高于其他组织，达80 %，因此水分的移除能够明显降低ICP。高渗制剂减轻脑水肿，发挥降低ICP 的作用，依赖于两个基本条件：高渗制剂相对于血脑屏障的不通透性和血脑屏障的完整性。

临床研究一致表明，高渗盐溶液可有效降低升高的ICP。除通过渗透作用减轻脑水肿外，高渗盐溶液还具有较好的扩充血容量作用。在降低ICP的同时，改善全身血流动力学，提高CPP。这是与甘露醇相比，高渗盐溶液具有的优点。此外，由于高渗盐溶液通过提高血清钠离子维持渗透压，临床可监测血清钠离子浓度，较为准确的估算血清渗透压。

现有研究表明，甘露醇和高渗盐溶液控制ICP的作用相当。但对于高渗盐溶液是否可替代甘露醇，作为首选渗透制剂应用于控制颅高压，目前尚存在争论。对于急性重症脑损伤患者的渗透治疗，多数指南仍推荐甘露醇作为降低ICP 的首选药物。

（三）低温治疗

低温治疗在创伤性颅脑损伤救治中的作用，一直是争论的焦点。本月《新英格兰医学杂志》发表的RCT 研究，仍然以提前终止而报道了阴性结果。然而，基础和动物实验证实，低温对颅脑损伤后的中枢神经系统确实具有保护作用。大量研究也显示，低温可降低颅脑损伤患者ICP，改善CPP。虽然多项国际性多中心大样本RCT 并未证实低温对颅脑创伤患者临床转归的有益作用，低温的临床研究和应用并未被废止。目前的争议主要集中在适应症群体的选择和低温的时程。低温并非适合于所有重度颅脑损伤患者。如果仅以格拉斯哥昏迷量表作为纳入患者的标准，非适应症群体的纳入将明显降低检验效能。某些损伤类型的患者可能是低温治疗的潜在获益者。Clifton等2011 年研究的亚组分析，以及日本颅脑创伤数据库的研究均表明，颅内血肿清除术后仍然表现为高ICP 的患者，应用低温治疗后的死亡率和不良神经系统功能转归发生率明显降低。这也构成了今后研究的目标患者群体。

低温治疗的持续时间是另一个主要争议。北美开展的研究多是将低温时间控制在24~48 h。低温具有降低ICP 的作用，复温过程中通常会出现ICP反跳。颅脑创伤后的水肿高峰期多发生于第3~5 天，正好与24~48 h 低温治疗后的复温期重叠。国内学者2006 年发表的RCT 研究，比较了短时低温[ 低温续（2.0±0.6）d] 和长时低温[（5.0±1.3）d]对颅脑创伤患者转归的影响，发现延长低温持续时间使死亡率明显降低，良好转归明显增加，并发症发生无显著性差异。荟萃分析也显示，低温持续时间超过48 h，有改善患者转归的趋势。对于低温，今后的研究应以ICP 的控制指导低温的持续时间，实施个体化治疗，在此基础上确定低温对转归的影响。

（四）以控制弥漫性脑水肿为目的的去骨瓣减压

对于内科手段无法控制的ICP 升高，打开刚性颅腔，释放压力，从而达到降低ICP 的作用，是为去骨瓣减压术。2011 年发表的多中心RCT 研究，比较了去骨瓣减压和常规内科治疗间的区别。虽然去骨瓣减压后患者ICP 明显降低，但是两组患者的临床转归未见明显差别，且试验组存活患者的不良神经功能转归存在恶化的趋势。该研究引发了对于去骨瓣减压术的争论，主要是针对实施去骨瓣减压的ICP 界值，该研究选择了20 mmHg。仔细分析研究结果可见，无论实验组还是对照组，随机分配前的平均基础ICP 均在20 mmHg 左右，去骨瓣后的ICP 降低至10 mmHg 左右。去骨瓣减压属于创伤较大的手术治疗措施，手术本身也会对患者构成一定伤害，且并非没有术后并发症。因此，将一种高危的手术治疗措施实施于一组相对低风险（ICP 刚刚超过20 mmHg）的患者是否合适，是存在争议的。目前已经完成的由英国主持的一项国际化多中心RCT 研究（STITCH 研究），将ICP处理界值提高到25 mmHg。希望该研究的发表，能够回答上述问题。

二、脑血流自身调节功能失常

在一定的灌注压范围内，脑血管可通过自身调节将脑血流维持在相对恒定水平。这是脑血流的重要调节机制之一。在灌注压的生理范围内，自身调节即可避免由于灌注压降低造成的神经元缺血，也可避免由于灌注压升高导致充血所造成的毛细血管损伤和水肿。脑血流自身调节的实质是脑灌注压变化时的脑血管阻力调节。CPP、脑血管阻力和脑血流任何一个变量变化均可诱发自身调节。当自身调节有效发挥作用时，CPP 降低可诱发脑血管阻力降低，而CPP 升高时，血管阻力成比例升高，维持脑血流在相对稳定的水平。

对重症颅脑损伤患者，精细维持CPP 应主要是针对那些脑血流自身调节功能失常的患者。由于床旁实施脑血流量监测存在实际困难，这就对临床监测提出了新的要求。目前可能提供脑血流自身调节功能评价的途径有两条：一是应用ICP 监测的波形分析和反应性；二是通过脑代谢监测间接评估脑血流情况。根据ICP 和动脉血压间的相关分析，其直线回归的斜率称为压力反应指数，代表ICP 随血压变化而变化的幅度，可以反映脑血管的自身调节功能。高ICP 和低压力反应指数均是不良转归的独立危险因素。将脑组织氧分压监测与CPP 结合分析，也可以得出脑氧反应指数，也是反映脑血管自身调节功能的新指标。与肺动脉采集的混合动脉血氧饱和度监测的机理相同，颈静脉球部氧饱和度通过监测颈静脉血中未被脑组织利用的氧，提示脑氧供给和消耗之间的平衡，并间接反映脑血流的情况。颈静脉球部氧饱和度的正常范围在55 %~75 % 之间。降低提示脑血流减少。

由于脑血管自身调节功能受损，加之升高的ICP 压迫脑静脉系统，使得脑毛细血管静水压升高，促进脑水肿形成和加重。这也是隆德概念中采用β1 受体阻滞剂（美托洛尔）的主要机理。对于脑水肿患者，并不是CPP 越高，脑的血流灌注越好。过高的CPP 反而会进一步促进脑水肿的加重。以往以CPP 为目标导向的临床指南多推荐70 mmHg的处理界值。今年更新的指南也相应调整了CPP 目标，建议维持在50~70 mmHg 之间。反观隆德概念，支持其改善转归的证据主要来自于单中心观察性研究。有趣的是，分析该研究的纳入患者发现，入组时的平均动脉压为88 mmHg、平均CPP 为73 mmHg、平均ICP 仅为15 mmHg。针对这样的患者群体，降低血压应该是临床处理的原则之一。而对于那些ICP 升高，血压相对正常的患者，是否应该采用隆德概念推荐的降压措施，尚有待于进一步研究证明。

三、血脑屏障损害

脑的代谢和水平衡，依赖于完整的血脑屏障。脑的毛细血管与周围组织不同，理论上除水之外的物质不能自由通过。这也是渗透治疗的主要作用机理。血脑屏障广泛损害势必造成脑水肿，渗透治疗的效果不佳甚至有害。基于此，隆德概念提出了另一个治疗措施，即输血和缓慢输注白蛋白，希望提高血浆胶体渗透压，借以对抗脑毛细血管静水压的升高。考虑到输血的潜在危害，以及白蛋白在重症患者液体复苏中效果的不确定性，隆德概念的这一治疗措施，仍然需要研究证实。

对于血脑屏障损害，目前尚缺乏简便易行的监测评估手段。但是，从病理生理学机理的角度考虑，广泛挫伤和感染时血脑屏障的破坏严重。因此，是否可依照影像学特点评估血脑屏障损害程度，借以指导临床治疗策略的调整，还没有相关研究报道。对于急性重症颅脑损伤研究的纳入标准，仅凭整体损伤程度，如格拉斯哥昏迷量表，可能是不够的。今后应加强对损伤类型的鉴别和区分，从而给予个体化治疗。

四、小结

ICP 升高、脑血管自身调节功能失常和血脑屏障损害，是急性重症颅脑损伤的三大重要病理生理学特点。虽然目前的临床救治策略，以及临床研究，也是针对这些损伤机制进行的，但是对不同患者和不同时间窗的区分尚存在不足。遵循当今强调个体化精准医疗的理念，今后临床研究的重点方向应是在针对性监测的基础上，依照患者的病理生理学特点，进行循证医学研究。

参考文献：略。

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