脓毒症的代谢支持：糖皮质激素和维生素

Fujii T, Deane AM, Nair P. Metabolic support in sepsis: corticosteroids and vitamins: the why, the when, the how. Curr Opin Crit Care. 2020 ;26(4):363-368. doi: 10.1097/MCC.0000000000000736. PMID:32487845.

1.背景

2017年全球脓毒症相关死亡预计为1100万，严重影响发展中国家。最近的辅助治疗聚焦代谢通路。

2.糖皮质激素

糖皮质激素抑制炎症的级联反应，促进脓毒症的血管麻痹。1998年的重要RCT报道，给与超生理剂量的糖皮质激素改善了血管的反应性（Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998;26:645–650.），促使糖皮质激素进一步在脓毒症休克中的研究。但后续的研究报道的结果不一致。这种不确定性提出了以下争论，使用的目标人群，是否联合使用氟氢可的松，糖皮质激素的不良反应，应用外源性糖皮质激素但不和依托咪酯同时使用。

最近有2项关于血管收缩药依赖性脓毒症休克合并机械通气患者的大型RCT，分别是APROCCHSS（n=1241）和ADRENAL（n=3800）。APROCCHSS研究比较联合静脉氢化可的松（200 mg/day）和肠内给与氟氢可的松（50mg/day）和安慰剂的效果。ADRENAL研究对比静脉氢化可的松（200mg/day）和安慰剂的效果。APROCCHSS研究中，激素组的90d病死率较低（43 vs. 49%, P=0.03），但在ADRENAL研究中没有差异（27.9vs. 28.8%, P=0.50）。但两项研究均发现对于血管收缩药的依赖时间缩短。最近的meta分析结论是糖皮质激素对病死率没有影响，但缩短脓毒症休克的时机，缩短机械通气时间，缩短住ICU时间。

3.维生素C

维生素C影响内皮的合成和功能，通过解毒细胞内ROS作为细胞的抗氧化剂。也是很多酶的辅助因子。

人类不能内源性合成维生素C，需要外源性给与。在脓毒症或危重患者中，研究发现ROS产生和抗氧化保护的失衡，导致了氧化应激反应。脓毒症和脓毒症休克时血浆维生素C水平很低。在动物脓毒症模型中，外源性维生素C改善毛细血管血流和（或）微血管屏障功能，以及小动脉血管收缩的反应性。

血浆维生素C浓度<23mmol/l可以诊断为低微生物血症。推荐健康人每日深入维生素C 200mg。如果摄入高剂量维生素C，因为肠上皮的转运，血浆维生素C的浓度控制在正常范围。静脉给与维生素C绕过了肠的通道，导致血浆的超生理剂量维生素C。

最初研究提示在床上或感染时，每日需要维生素C 3g维持正常的血浆水平。最近多器官功能不全危重患者的药代学研究发现，每日给与维生素C 1g，Q12h可以恢复血浆维生素C正常水平，而每日给与10g达到超生理水平。在一项RCT中，脓毒症休克患者给与维生素C 1.5g，Q6h，足以维持超生理水平的血浆浓度。

几项RCT研究评估了对于脓毒症患者静脉应用维生素C的效果。24例严重脓毒症患者分为维生素C组（50 mg/kg/24 h组和200mg/kg/24 h组）和对照组。应用96h后，应用维生素C组患者SOFA改善优于对照组，200mg/kg/h组改善最明显。

另一项包括170例脓毒症合并ARDS患者的研究（CITRIS-ALI）。在应用96h后，维生素C（50mg/kg every 6 h）对SOFA改善无影响（P=0.86），对C反应蛋白和血栓调节素的水平也没有影响。次要终点分析发现维生素C降低28d全因病死率，缩短无ICU时间和无住院时间（FowlerAA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial.JAMA 2019; 322:1261–1270.）。但是研究没有调整多个指标，需要进一步研究。

2017年的一项前后对照研究，评估了联合应用静脉高剂量维生素C（1.5 g every 6 h）、氢化可的松（50mg every 6 h），和维生素B1（200mg every 12 h）对于94例严重脓毒症或脓毒症休克患者的效果。结果缩短了血管收缩药的使用时间，降低了住院病死率（Marik PE, Khangoora V, Rivera R, et al. Vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest 2017; 151:1229–1238.）。因为研究结果过于理想，需要进一步研究。联合治疗的原理在于维生素C和糖皮质激素对于脓毒症的协同作用。维生素C通过转运子钠-维生素C共转运子2（sodium-vitamin C cotransporter 2，SVCT2）进入细胞。体外研究报道地塞米松增加SVCT2的表达。另一项研究报道联合氢化可的松和维生素C可以逆转脂多糖诱导的内皮细胞屏障功能不良。维生素C还可以逆转糖皮质激素受体的氧化，因此增加了糖皮质激素的活性。

联合维生素B1治疗，因为在维生素B1缺乏的小鼠中乙醛酸(Glyoxylate)积聚，因而草酸盐（oxalate）积聚。部分乙醛酸在肾内被氧化为草酸盐。

一些RCT研究评估了联合治疗的效果。因为氢化可的松可以缩短血管收缩药依赖的脓毒症休克的时间，进行了VITAMINS研究。研究入组216例脓毒症休克患者，主要终点是7d的生存和无血管收缩药时间。与氢化可的松单药相比，联合维生素C、维生素B1和氢化可的松不影响主要终点（P=0.83）。

这些研究没有严重的不良反应。静脉应用维生素C耐受性好，但注意这些研究排除了具有草酸盐肾病或透析风险的患者。

4.维生素B1

维生素B1是一种水溶性维生素，只能从外源性获得。从小肠吸收后，以焦磷酸硫胺素（thiamine pyrophosphate）活性复合物的各种形式贮存。营养良好的成年人在肌肉、肝和肾中储存约30g维生素B1，如果饮食缺乏维生素B1，将在18d内消耗光。

脓毒症休克缺乏维生素B1的因素多方面，包括既往存在的危险因素如酗酒、妊娠妇女的剧吐，危重病程的因素如肠内营养建立前营养摄入减少、肠内营养吸收障碍、肾替代治疗时的丢失等。因此在危重疾病或创伤时维生素B1的储存迅速消耗。

焦磷酸硫胺素是碳水化合物代谢时必须的辅酶，通过丙酮酸氧化为乙酰辅酶A后进入三羧酸循环。焦磷酸硫胺素共因子含量减少可以降低丙酮酸脱氢酶活性，导致丙酮酸积聚而转化为乳酸。因此采用维生素B1的有益之处在于改善代谢途径。

如果治疗性给与维生素B1对于脓毒症患者有效，可能对于维生素B缺乏的患者最有益。但是危重患者维生素B1缺乏目标只是临床的假设，因为没有实时快速的基于实验室的诊断方法。一项包括58例危重患者的前瞻性单中心观察性研究报道，23例(40%)患者在转入时缺乏维生素B1，但未报到患者脓毒症的例数。有趣的是，研究者在48h内每24h测量维生素B的浓度，未发现其随着时间而减少。巴西ICU报道连续202例儿童患者的前瞻性研究中，脓毒症休克有30%（61例）合并维生素B1缺乏。儿童中营养不良的发生率为46%，但不知在发展中国家成人重症患者的资料。

在一项重要的前瞻性观察性研究中，评价了急诊中30例脓毒症休克和30例对照患者。6例(30%)脓毒症患者为维生素B1缺乏，而对照组无缺乏。6例患者中1例在ICU转入时接受维生素B1治疗。后续研究评价了脓毒症患者中维生素B1的浓度。巴西连续108例脓毒症休克患者的单中心队列研究中，77例(71%)为维生素B1缺乏。68例(63%)院内死亡，但在调整年龄和病情危重程度前后，维生素B1缺乏与死亡无相关性(hazard ratio 0.995; 95% CI 0.987–1.004)。一项设计良好的对照研究中，入组369例脓毒症休克患者。123例接受维生素B1治疗，246例未接受。接受维生素B1治疗与乳酸清除率改善(hazard ratio, 1.30; 95% CI 1.00–1.70)和28d病死率改善(hazard ratio, 0.67; 95% CI 0.49–0.91)相关。但是给与维生素B1的用量差异很大，因此没有标准的推荐剂量。一项包含53例酗酒脓毒症患者的回顾性单中心研究发现，34例(64%)患者在住院过程中接受了静脉维生素B1。没有接受维生素B1的患者病死率非常高，为79%（15/19）。

但是，关于维生素B1治疗脓毒症的RCT资料很少。Donnino等进行了两个中心的RCT，入组88例脓毒症休克患者，观察每日2次200mg维生素B1，连续7d的效果。研究者应用液相色谱法测定了基线的维生素B1浓度，发现28例患者为维生素B1缺乏。进一步分析发现，维生素B1缺乏的患者在接受治疗后血乳酸浓度和病死率显著下降。事后分析发现给与维生素B1显著改善肾功能。研究验证了假说，如果能够实时确定患者维生素B1缺乏，那么给与治疗是有效的。

最近的回顾性研究发现，对于脓毒症休克患者很少给与维生素B1，即使是对于那些之前合并维生素B1缺乏危险因素的患者。接受肠内营养的患者平均每天摄入维生素B1为2.5mg/天。维生素B1的药物学剂量可以通过口服或静脉给与盐酸维生素B1。在大多数地区，口服比静脉给与便宜。但是维生素B1在小肠的吸收是速度限制的，单次口服最大的吸收剂量是4.5mg。危重状态时，因为肠道受体下调，小肠对于大营养素的吸收减弱。如果需要药物性给与维生素B1，应该通过静脉给与100-600mg/天。

5.维生素D

目前对于维生素D作用的兴趣，已经远超其在骨骼肌肉系统和钙代谢方面。

我们已经知道，在机体内不止骨组织有维生素D受体，大多数组织和细胞都有。这些受体具有类似酶的能力，将循环中大部分25羟维生素D转化为组织水平的1，25二羟维生素D。为这种维生素的多源功能提供了新的视角。确实，这种功能与维生素相比更有激素的特征。

最近，维生素D在危重状态和多器官衰竭，特别是脓毒症方面的联系甚至是促进作用引起了兴趣。提示对于这类虚弱人群中维生素D缺乏可能具有重要意义，因此可以在危重患者中考虑检测，对于低水平患者给与补充。这些目前没有进入目前的临床指南，因为还不知道这种缺乏是危重的标志物，还是促进疾病的进展。危重患者中维生素D缺乏很可能是危重的后果，因此临床意义较小。

对于维生素D水平的检测分析比维生素C和B1更可靠。但是急性状态的水平变化如何仍未确定。一项2期RCT入组475例维生素D缺乏的危重患者通过肠内补充的效果。主要终点是住院时间，结果发现两组之间无显著差异。尽管6个月病死率的绝对差异为8%，但是没有达到统计学差异。但是在重度缺乏的患者中，病死率差异显著。目前欧洲进行一项多中心研究，入组2400例危重患者，维生素D水平<12 ng/L，观察补充维生素D对于全因病死率的影响。维生素D水平的病死率呈显著的负相关。因此预测结果很好，对于维生素D缺乏的患者可能统计效力更强。

最近发表的一项大样本RCT入组1078例高危死亡合并维生素缺乏的患者，评估了早期单次肠内补充维生素D的效果。入组可能出现ARDS的高危患者，而不一定是危重患者。结果发现90d病死率以及临床意义的次要终点均无显著差异。基线维生素D缺乏的程度对于治疗和预后之间的相关性没有影响。在预计入组3000例之前研究就提前中止了。尽管单次给与维生素D可以获得危重的治疗剂量，但半衰期仅2周，因此如果实现补充的益处，可能需要重复用药。

6.结论

在脓毒症或危重患者中报道有维生素缺乏，因此进行相应的补充有助于脓毒症的复苏。

但目前缺乏高质量的临床证据支持应用维生素。

需要设计良好的RCT来明确维生素补充的益处、成本效益关系和安全性。