王洁教授专访：肺鳞癌免疫治疗首个成功的中国III期研究——盘点肺鳞癌免疫治疗的成功与失败

北京时间2020年4月21日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理百济神州公司的替雷利珠单抗联合两项化疗方案一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的上市申请，该申请基于BGB-A317-307研究，一项替雷利珠单抗联合紫杉类化疗方案一线治疗鳞状NSCLC的关键III期临床研究，这是肺鳞癌免疫治疗首个成功的中国III期研究。4月14日百济神州曾公布，另一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究（BGB-A317-304研究），中期分析经IRC评估达到显著延长PFS的主要研究终点。目前替雷利珠单抗是首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。近日，本报特邀请中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，分析了肺鳞癌治疗领域的现状及未来所面临的挑战。

 

王洁教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师 协和医大长聘教授 博士研究生导师

国家“杰出青年”基金获得者

教育部创新团队带头人

第七届“中国青年女科学家奖“获得者

入选国家百千万人才工程并获得突出贡献中青年专家称号

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肉瘤专家委员会副主任委员

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO常务理事

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育委员会副会长

王洁教授采访视频

回首过往，攻克鳞癌之路布满荆棘

自2000年起，NSCLC开启了依据组织类型治疗的模式，鳞癌和非鳞癌分别选择不同的治疗方案。回顾治疗发展历程，相比非鳞癌，鳞癌治疗的进展不尽如人意。

化疗药物

在化疗领域，著名的JMDB研究发现，低毒性化疗药物培美曲塞/顺铂在非鳞癌中表现出生存获益，但在鳞癌中没有看到这种获益，所以指南仅推荐用于非鳞癌的治疗，机制不明，可能与鳞癌组织中胸苷酸合成酶（TS）表达较高有关。

抗血管生成药物

在抗血管生成药物领域，针对鳞癌的探索也没有得到令人满意的结果。非鳞癌广泛应用的贝伐珠单抗早期也曾探索治疗鳞癌，因为有出血和咯血的严重毒性，后期研究排除了鳞癌。出血原因可能与鳞癌多为中央型肺癌、肿瘤组织靠近肺门和大血管有关，所以一些小样本研究探索了贝伐珠单抗治疗周围型鳞癌，显示有获益，但总体来说不推荐贝伐珠单抗用于鳞癌的治疗。

重组人血管内皮抑制素类药物（恩度®）是大分子抗血管药中唯一没有列入鳞癌禁忌的药物，III期研究没有发现鳞癌有明显出血风险，但是目前临床应用较少。

另外，安罗替尼是一种比较有代表性的小分子抗血管生成药物。一项安罗替尼三线治疗NSCLC的多中心随机临床研究亚组纳入了40例左右鳞癌患者，研究显示，安罗替尼组的出血发生率较对照组无显著增加，但CSCO指南中也特别注明了只推荐用于周围性鳞癌患者，而且只作为三线治疗方案。

靶向治疗

靶向治疗在鳞癌中的探索也频频受挫。鳞癌与非鳞癌的分子特征截然不同，非鳞癌常见的EGFR突变、ALK重排等在鳞癌中的发生率极低。

二代EGFR-TKI阿法替尼尽管指南推荐用于标准治疗失败的鳞癌，但III期研究数据可以看到，临床获益非常有限，中位总生存期（OS）延长仅1~2个月，所以临床不作为常规选择。而靶向鳞癌特异性驱动基因的药物探索均以失败告终，如 PARP抑制剂、人胰岛素样生长因子1受体（IGF-IR）抑制剂、PDGFR抑制剂等。

以上三类药物在鳞癌的治疗中均战绩平平，并无亮点可寻。但免疫治疗在不同瘤肿，以及不同组织类型，如肺鳞癌、非鳞肺癌和小细胞肺癌中均看到了获益，且其治疗覆盖广泛，包括用于后线、一线、围手术期、早期等不同阶段，显示了良好的获益。

免疫治疗在非鳞癌中收获满满，那鳞癌呢？

纵观免疫治疗在鳞癌一线治疗中的探索，并不像非鳞癌领域一样一帆风顺。一线免疫联合化疗治疗非鳞癌的探索收获丰富，5种药物6个III期临床研究获得成功，包括：帕博利珠单抗联合化疗的KN189研究、PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IM150研究和130研究、替雷利珠单抗的BGB-A317-304研究、卡瑞利珠和信迪利单抗的III期研究。

但是一线免疫联合化疗治疗肺鳞癌的探索喜忧参半，替雷利珠单抗的BGB-A317-307研究成功之前，仅有帕博利珠单抗的KN407研究获得成功，该项研究奠定了免疫治疗在鳞癌治疗中的地位；但阿替利珠单抗的IM131研究和纳武利尤单抗的CM227-PART2研究均以失败告终，原因可能是鳞癌与非鳞癌在治疗上的不同，或PD-1/PD-L1药物存在差异，也可能与研究设计相关，值得进一步探索；其它国内PD-1抗体在这一领域的探索，结果尚不明朗。

免疫治疗时代，鳞癌治疗仍然面临挑战，目前可用的药物仅有帕博利珠单抗，显然无法满足临床的迫切需求。

替雷利珠单抗——点燃中国肺鳞癌患者的治疗希望

BGB-A317-307研究是肺鳞癌免疫治疗领域首个成功的中国III期研究，其研究结果令人期待。

此项研究由国内几十个研究中心共同入组了360例鳞癌患者，目前明确是阳性的结果，具体的数据很快就能和大家见面，这次公布的客观缓解率（ORR）及PFS数据都非常值得大家期待。

BGB-A317-307研究的一个亮点是，试验组包括两个队列，分别是替雷利珠单抗联合传统紫杉醇/卡铂及白蛋白紫杉醇/卡铂队列，从初步的结果来看，无论是联合紫杉醇方案还是联合白蛋白紫杉醇方案，疗效均显著优于单纯化疗组。

这一研究的成功，将为中国肺鳞癌患者提供更多的治疗选择及获益。接下来的研究方向是对于生物标志物的探索及优势人群的筛选，期待亦能有所收获。

小结

替雷利珠单抗是中国自主研发的药物，已在国内上市，价格上满足广大患者免疫治疗需求，目前NMPA已正式受理替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗肺鳞癌的适应证申请，不久的将来可以惠及更多肺鳞癌患者。

关于BGB-A317-307研究：

一项替雷利珠单抗（BGB-A317）联合紫杉醇加卡铂或白蛋白-紫杉醇加卡铂对比仅用紫杉醇加卡铂用于IIIB或IV期鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗的有效性和安全性的多中心、随机、开放III期研究。

该研究于2018年7月份启动，共入组360例患者，中期分析显示，对比紫杉/卡铂化疗组，2种试验方案均显著延长PFS。研究数据将在近期国际学术大会报道。

 

关于替雷利珠单抗：

替雷利珠单抗（Tislelizumab，BGB-A317）是由国内创新企业百济神州独立研发的人源化IgG4单克隆抗体。替雷利珠单抗与PD-1的结合具有独特的表位。对比帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗，替雷利珠单抗对PD-1的亲和力更高，解离速率分别较帕博利珠单抗（K药）和纳武利尤单抗减慢约100倍和50倍^[1,2]。此外，替雷利珠单抗经过Fc段改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），这可能是减少活化T细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药的潜在机制^[1,3]（图1）。在此前的研究中，替雷利珠单抗无论是在多种晚期实体瘤还是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中均显示出良好的抗肿瘤活性以及耐受性。

参考文献：

[1] Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67:1079-1090.

[2] Feng Y, et al. American Association of Cancer Research Annual Meeting; 2019. Abstract 4048.

[3] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015; 28:543.

编辑整理 | 中国医学论坛报 崔楠 金金