已有临床研究来看，对于ER阳性晚期乳腺癌内分泌治疗，三个AI，双膦酸盐、地诺单抗的晚期临床试验均未得到OS差异，有OS差异的临床研究均来自于氟维司群，包括CONFIRM研究、FIRST研究和SWOG0226研究。因此CBCS和CSCO等权威指南均推荐氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的1类选择。 目前绝经后HR+晚期乳腺癌治疗可以联合的靶向药物包括：CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂 从CDK4/6抑制剂对绝经后HR+晚期BC一线研究来看，目前尚无CDK4/6抑制剂联合氟维司群和联合AI的头对头比较，AI和氟维司群均可以联合CDK4/6抑制剂，也均被NCCN指南推荐为1类选择。 机制： CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生长。
（绿色CDK4/6i联合AI，红色CDK4/6i联合Ful）一，PALOMA系列研究
1，PALOMA-1-2 palbociclib联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS 达24.8 月，相比来曲唑对照组延长10.3个月（风险比为0.58， P＜0.0001） 。（PALOMA-1在一项开放标签II期临床研究中，证实在来曲唑的基础上加用Palbociclib一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，安全性可耐受，且显著改善PFS ，据此获得了FDA的加速审批。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期研究，以验证PALOMA-1的结果）2，PALOMA-3 入组的是内分泌治疗中或后进展的绝经前、围绝经期和绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌女性患者。既往内分泌治疗进展（包括AI/TAM），包括正在辅助内分泌治疗，停止治疗＜12个进展，或复发转移阶段内分泌治疗过程中进展。（原发或继发耐药）二线治疗。Palbociclib+fulvestrant VS fulvestrant = mPFS 11.2 vs 4.6 个月，OS 34.9 VS 28个月（P＞0.05）。既往内分泌敏感亚组，OS延长10个月（P＜0.05）。 基于III期研究PALOMA-3的结果，FDA批准了哌柏西利联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗 二，MONALEESA系列研究MONALEESA-2 ribociclib与来曲唑联合一线治疗的中位PFS未达到，而来曲唑对照组为14.7个月，联合治疗组疾病进展风险降低44%（风险比为0.556， P=0.0000329）是继PALOMA2后CDK4/6抑制剂在HR+/HER2－晚期绝经后乳腺癌治疗领域的又一扛鼎之作，颠覆了过去数十年间HR+/HER2－晚期绝经后乳腺癌单一内分泌治疗的陈旧模式，巩固了CDK4/6抑制剂联合AI治疗HR+/HER2－晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。MONALEESA-3 一线和二线的绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者，总人群中Ribociclib联合氟维司群组PFS优于单药组；20.5月vs12.8月；HR=0.593（0.480-0.732）。从既往内分泌治疗亚组的PFS结果看，一线治疗患者氟维司群单药组PFS达18.3月，而联合组PFS未达到，HR=0.577（0.415-0.802）。早期复发的亚组中，中位PFS从对照组的9.1个月提高到试验组的14.6个月，相比单药PFS延长5.5个月。 这是首项证实CDK4/6抑制剂+氟维司群用于既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者或完成既往（新）辅助内分泌治疗>12个月后复发患者有效的研究。本研究涵盖了一线和二线治疗。因此有必要将内分泌治疗“一线”“二线”的概念和“内分泌治疗耐药”的概念做个回顾，以免记忆混乱。“一线”：是针对完成（新）辅助内分泌治疗>12个月后复发或新发晚期/转移性疾病（未接受既往内分泌治疗）。“二线”：是针对（新）辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内早期复发，或完成（新）辅助内分泌治疗>12个月后复发且经一线内分泌治疗（抗雌激素/AI）后进展，或初始诊断晚期乳腺癌且经一线内分泌治疗（抗雌激素/AI）后进展“原发内分泌耐药”：辅助＜2年复发，或晚期一线治疗＜6个月进展；“继发性内分泌耐药”：辅助＞2年且停药后＜1年复发，或晚期一线治疗＞6个月进展。MONALEESA-7（绝经前患者） 绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌中显示，ribociclib 联合他莫昔芬或AI 加戈舍瑞林的中位PFS达23.8个月，而他莫昔芬或AI加戈舍瑞林对照组仅为13.0 个月 Kisqali® 是唯一一种在与他莫昔芬联合用药时出现疗效的 CDK4/6 抑制剂（中位无进展生存期为 22.1 vs 11.0个月）；Kisqali® 联合芳香化酶抑制剂可增加 14个月的无进展生存期（中位无进展生存期为 27.5 vs 13.8个月）三，MONARCH系列研究MONARCH-2 同时纳入绝经前及绝经后乳腺癌患者，入组患者为既往接受（新）辅助内分泌治疗结束＜12个月进展，或一线内分泌治疗进展后未行化疗的转移性乳腺癌患者（即原发性和继发性耐药患者）。Abemaciclib组患者的中位PFS为16.4个月，安慰剂组的为9.3个月（P<0.0000001） 基于MONARCH-2研究的结果，Abemaciclib于2017年9月获得批准，与氟维司群联合用药，治疗内分泌治疗后进展的乳腺癌患者。MONARCH-3 abemaciclib联合阿那曲唑绝经后晚期一线治疗的中位PFS未达到，相比安慰剂组（14.7个月）显著延长（风险比为0.54，P=0.000021）MONARCH-1 是一项II期单臂研究，纳入了132名此前接受过一到两种化疗以及内分泌治疗方案并发生疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，接受abemaciclib治疗直至疾病进展，以评估abemaciclib的安全性和有效性。对临床数据的最终分析表明（随访至少12个月），客观缓解率为19.7%，中位无进展生存期为6个月，中位总生存期为17.7个月。Abemaciclib在2015年10月被FDA授予突破性疗法认定。 绝经前患者有3个研究涉及。PALOMA3、MONARCH2研究都有绝经前或围绝经期亚组，MONALEESA7专门纳入绝经前患者，三项研究结果都具有临床意义，无论之前是否使用过内分泌治疗，无论一线还是二线，联合CDK4/6抑制剂均具有更好的疗效。 目前，既往接受过内分泌治疗耐药的绝经后的患者中，氟维司群联合CDK4/6抑制剂模式已成为标准治疗。
绿色CDK4/6i联合AI，红色CDK4/6i联合Ful
Palbociclib（辉瑞）PALOMA-1-2 （绝经后一线）、PALOMA-3（绝经前、围绝经期和绝经后二线）
Ribociclib（诺华）MONALEESA-2（绝经后一线）、MONALEESA-3（绝经后一线+二线） 、 MONALEESA-7（绝经前一线）
Abemaciclib（礼来）MONARCH-1（单臂晚期二线以上毒性和疗效研究）、MONARCH-2（绝经前、围绝经期和绝经后二线）、MONARCH-3（绝经后一线）
总结： 氟维司群是HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗一线单药首选方案，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群较内分泌单药显著提高一线患者的PFS，但白细胞降低、腹泻等不良反应也有所增加。总之，不论单药还是靶向联合方案，均能够延迟患者接受化疗的时间，而临床如何选择单药和靶向联合治疗，需要综合考虑患者的病史、不良反应和经济情况等进行选择。
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