女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤，患者体内的雌激素（ER）受体、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子（HER2）受体往往会过度表达。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。与心脏、肝脏等重要的器官相比，乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。我国不是乳腺癌的高发国家，但近年乳腺癌发病率正以每年 3%～4%的增长率急剧上升，高出高发国家1～2个百分点。2010 年中国人口协会发布的《中国乳腺疾病调查报告》显示，2003—2009 年我国城市乳腺癌患者死亡率增长了 38.91%。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率（粗率）全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。乳腺癌成为当前社会的重大公共卫生问题，也已成为当今危害女性健康的第一“杀手”。临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成如表1中的四类：表1：乳腺癌亚型（来自药渡）
在所有亚型中占比最高的是Luminal A HR+/HER2-乳腺癌，占比达到60%，对激素药物有效，在后续临床研究发现，这类乳腺癌与细胞周期关键调节因子-周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）有关。在ER+乳腺癌中，CDK4和CDK6会过度表达，导致细胞增殖失控，进而演变成恶性肿瘤。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其不同家族成员与不同细胞周期蛋白（cyclin）结合，形成活性复合物，促进细胞周期转变，调控细胞转录，启动 DNA 合成。[1]
CDKs调控细胞周期的进程如图1所示：有丝分裂信号刺激细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4、CDK6)，促进其进入细胞周期，而抗增殖检查点抑制CDK4和CDK6活性或诱导CDK4和CDK6抑制剂p16INK4A的表达。激活后的CDK4/CDK6与细胞周期蛋白（cyclin）结合形成的活性复合物启动关键底物的磷酸化，包括肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(RB)，从而释放由E2F转录因子家族协调的基因表达程序。之后CDK4和CDK6启动e型和a型细胞周期蛋白(分别为CycE和CycA)的转录和稳定性，从而进一步激活CDK2，它的激活有助于进一步磷酸化肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和启动DNA复制。进一步的检查点可以直接抑制CDK2的活性，或诱导CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白(CIP/KIP)类抑制剂(p21CIP1和p27KIP1)结合并抑制CDK2与细胞周期蛋白形成的复合物。随着DNA复制的完成，CDK1-Cyc A和CDK1-Cyc B复合物在G2期成为磷酸化的目标。在没有DNA损伤，染色体分离做好适当准备的情况下，细胞的默认状态是激活CDK1-Cyc B复合物并进入有丝分裂。在从M期向G1期的转变过程中，肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤蛋白(RB)被去磷酸化，这个周期再次对有丝分裂和抗增殖信号作出反应。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）作为调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。迄今为止FDA共批准了三个CDK4/6抑制剂药物，分别是辉瑞的Ibrance（palbociclib）、诺华的Kisqali（Ribociclib）和礼来的Verzenio（abemaciclib）。[2]
图2 已上市的选择性CDK4/6抑制剂的结构（来自药渡）Ibrance（Palbociclib，帕博西尼）是FDA批准的第一款CDK4/6抑制剂，其对CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分别为 11 nM和16 nM。对其他36个相关蛋白激酶没有活性。作为一种有效的抗增殖性药物，能够与 CDK4/6 蛋白的ATP结合位点相结合发挥抑制作用，在体外抑制视网膜母细胞瘤(Rb)阳性肿瘤细胞，抑制Rb磷酸化，进而抑制转录因子E2F的释放，来阻止细胞由 G1 期进入S期，诱导细胞G1期完全停止，从而抑制 DNA 的合成及细胞增殖，但不表现出泛CDK 抑制剂的严重细胞毒性。表2：Ibrance（Palbociclib，帕博西尼）对一组蛋白激酶的抑制活性[4]虽然辉瑞开发Ibrance 的过程历经坎坷，但最终在2015年2月3日，FDA加速批准了Ibrance的上市申请，获批的疗法是与来曲唑联用治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的绝经后妇女转移性乳腺癌。与此同时在获批之前，Ibrance已获得突破疗法认证和优先审评资格。Ibrance的成功上市对CDK类抑制剂的研发具有里程碑意义。Ibrance可能引起的常见的副作用有中性粒细胞减少、白细胞减少症、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心呕吐、口腔黏膜炎症性口炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲下降、无力、周围神经损伤以及鼻出血等。
Kisqali（Ribociclib，瑞博西尼）是FDA批准的第二款的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4和CDK6的抑制活性的IC50 值分别为 10 nM 和 39 nM。其与 Ibrance（Palbociclib，帕博西尼）类似，也为口服小分子CDK4/6抑制剂。在体外实验模型中Kisqali（Ribociclib，瑞博西尼）导致G1期阻滞，表现出抗肿瘤活性作用。 2017年3月13日，诺华研发的靶向抗癌药Kisqali获FDA批准，Kisqali和芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性以及HER2阴性的绝经后晚期转移性乳腺癌女性患者。Kisqali在获批之前已获得突破性疗法和优先审评认证。Kisqali可能引起的常见副作用包括中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛。Verzenio（Abemaciclib）是一款选择性的CDK4和CDK6抑制剂，对应抑制蛋白活性的IC50值分别为 2nM 和 10nM，并对密切相关的细胞周期激酶有选择性。动力学研究确定了精确的Ki ATP常数，CDK4和CDK6与细胞周期蛋白。[3]
D1形成的复合物的Ki ATP分别为0.6nmol/L和2.4nmol/L，表明LY2835219是一种竞争性ATP抑制剂。在体外Verzenio（Abemaciclib）通过CDK4/6抑制Rb磷酸化，导致G1在浓度比细胞IC50大50倍的情况下持续停滞。
Verzenio（Abemaciclib）的一个独特之处在于它能够有效地跨越血脑屏障，它已被证明单独用药或与替莫唑胺联合使用在移植原位脑瘤异种移植中具有活性。大约78%的胶质母细胞瘤和通常转移到大脑的肿瘤如乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中可以使Rb通路失调。这些特性支持Verzenio（Abemaciclib）在治疗脑转移和中枢神经系统肿瘤方面的进一步临床研究。FDA于2015年授予了Verzenio “突破性疗法”资格，然后在2017年5月5日收到礼来的新药申请（New Drug Application），紧接着在2017年7月10日，授予Verzenio优先评审资格。这次获批Verzenio疗法有两种。一种是与氟维司群（fulvestrant）联用治疗接受内分泌治疗后出现恶化的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌女性患者；另外一种是作为单一疗法治疗接受内分泌治疗后恶化以及化疗前的HR阳性、HER2阴性的晚期转移性乳腺癌成年患者。与其他同类型的药物相比，Verzenio可以作为单一疗法是它的特色之一。Verzenio可能引起的常见的副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、恶心、腹痛、感染、疲劳、红细胞水平降低（贫血）、食欲减退、呕吐、头痛，严重副作用包括腹泻、嗜中性白细胞减少、肝血检查升高和凝血（深静脉血栓/肺栓塞）。另外，Verzenio可能会对发育中的胎儿造成伤害，不适合孕妇使用。
图3 a.Verzenio（Abemaciclib）的结构 b.针对456个激酶的生化激酶选择性图谱的激酶激酶扫描图谱[3]
大量数据证明CDK4/CDK6与细胞周期蛋白（cyclin）结合，形成活性复合物在细胞周期调控中起到重要作用，同时临床数据表明CDK4/6 抑制剂对乳腺癌生长有抑制作用，特别是对HR+乳腺癌疗效显著。本文介绍的三种CDK4/6小分子抑制剂在化学结构和活性上具有一定的类似性，临床试验的研究方法也很类似且临床试验达到的研究疗效均一致，长期使用的安全性也可控。
[1] Uzma Asghar.; Agnieszka K. Witkiewicz.; Nicholas C. Turner.; and et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases incancer therapy. Nat Rev Drug Discov 2015，14(2)：130–146.[2] VanArsdale T.; Boshoff C.; Arndt K T.; and et al. Molecular pathways:targeting the cyclin D-CDK4/6 axis for cancer treatment. Clin Cancer Res 2015,21(13)：2905-2910.[3] Lawrence M.; Gelbert.; Shufen Cai.; Xi Lin .; and et al. Preclinical characterizationof the CDK4/6 inhibitor LY2835219: in-vivo cell cycle-dependent/independentanti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine.Invest New Drugs 2014，32：825-837.[4] David W. Fry.; Patricia J. Harvey.; Paul R. Keller.; and et al. Specificinhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associatedantitumor activity in human tumor xenografts.Mol Cancer Ther 2004，3(11)：1427-1438.
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