一、疾病概述
先天性肌无力综合征(congenital myasthenia syndrome，CMS)是一组由于遗传缺陷导致神经肌肉接头功能障碍的疾病，常见于新生儿或婴儿，也可见于儿童或成人。该病十分罕见，在英国18岁以下儿童中的发病率为9. 2/100万，根据所在区域不同，发病率在2.8～15. 5,/100万不等[1]。国内未有相关数据报道，但国内报道的基因确诊的CMS不超过10例。1977年，Engel首次阐明CMS中乙酰胆碱酯酶( acetylcholinesterase，AChE)缺乏类型[2]，此后，不断有新的导致CMS的致病基因被发现，现至少发现有20个致病基因。根据病变损害的部位可分为突出前膜缺陷(5.6%)、突触间隙异常(13%)、乙酰胆碱受体缺陷(51%)、突触发育和稳定性异常(25.3%)和先天性糖基化缺陷(3.7%)等[3]。
二、临床特征
除慢通道综合征为常染色体显性遗传外，大多CMS为常染色体隐性遗传。CMS的临床特点包 括[4]：①出生或婴幼儿起病；②肌肉易疲劳，肌无力症状波动，可为一天内或季节性波动；③肌无力分布范围广，陈肢体近远端无力，患儿可因延髓无力出现喂养困难、啼哭声弱；因呼吸困难出现反复肺部感染，甚至需要机械通气；与重症肌无力( myasthenia gravis，MG)-样，CMS因好累及提上睑肌和眼外肌而易出现眼睑下垂和眼球活动障碍症状；④可出现肌病样表现，如先天性肌病样狭长面容、翼状肩和关节挛缩等。值得注意的是，由于CMS致病基因繁多，同一基因所致CMS的发病年龄、临床症状严重程度、肌无力分布和波动方式也不尽相同，因此，该病在临床上具有高度异质性。CMS的分类及不同亚型CMS的特征性的临床表现及体征见下表。
三、诊断
根据家族史、典型临床表现需考虑CMS的诊断。对疑有CMS的患者需进一步行重复电刺激( repetitive nerve stimulation，RNS)明确神经肌接头功能障碍，部分类型CMS具有特征性电生理改变。如：重复复合肌肉动作电位(repetitive compound muscle action potential，R- CMAP)可见于慢通道综合征和AChE缺陷；部分CHAT突变所致的胆碱乙酰基转移酶缺乏患者仅在经连续10 Hz电刺激5 min后才出现RNS阳性，并在5～10 min内恢复[5]。神经肌接头自身抗体的检测可除外获得性的重症肌无力。CMS的最终确诊需要进行基因检测。
四、鉴别诊断
首先，由于CMS的高度异质性及不同亚型CMS的治疗方法也不同，各亚型间的鉴别也至关重要。
各类型CMS鉴别详见表1。其次，CMS需与以下疾病鉴别。
1．重症肌无力(MG)
为获得性神经肌肉接头自身免疫病，肌无力分布及电生理改变可与CMS类似。MG发病年龄较CMS晚，女性平均发病年龄20～30岁，男性发病年龄多>50岁。在亚洲人群亦中可见青少年发病的MG，多为眼肌型MG[6]。患者血清中发现特异性神经肌接头楣关抗体（如AChR抗体[7]、MuSK抗体r81或LRP4抗体191等）及免疫抑制治疗有效可明确。
2．先天性肌病（congenital myopathy，CM）
可常染色体隐性或显性遗传，因肌纤维先天发育障碍存在形态异常，如中央核、杆状体及中央轴空等被统称为CM。临床多表现多出生后肌无力、肌张力低下，可伴有高腭弓、关节挛缩或脊柱侧弯、先天性肌病样狭长面容等骨骼改变。病情发展缓慢或相对稳定，患者血清肌酸肌酶大多正常或仅轻度升高。肌电图呈肌源性损害而无RNS异常、肌肉病理特征性形态异常和基因诊断可明确诊断[10]。
3．代谢性肌病（metabolic myopatby）
因代谢障碍途径不同，分为糖原累积病、脂质沉积性肌病及线粒体肌病[11,12]。除少数表现为进行性肌无力，大多表现为运动不耐受、波动性肌无力，在感染等应激条件下症状加重，与CMS类似，但无RNS异常。针极肌电图可见肌源性损害。肌肉活检可见特征性病理改变，血尿质谱分析及基因检测有助于确诊。
五、治疗
目前，用于CMS的治疗的方法主要是改善症状类药物，包括：胆碱酯酶抑制剂，如溴吡啶斯的明；神经末梢钾外流阻滞荆，3，4一二氨基吡啶L13_（3，4- diaminopyridine，3，4- DAP，日前仅欧盟批准上市用于治疗Lambert-Eaton综合征）；乙酰胆碱受体通道开放阻断剂，如氟西汀、奎尼丁；肾上腺能激动剂，如沙丁胺醇、麻黄碱等。溴吡啶斯的明通过抑制突触间歇胆碱酯酶活性而延长乙酰胆碱的作用，使同一量子释放的乙酰胆碱引起更多受体被激活，而3，4 - DAP则作用于神经末梢增加乙酰胆碱的释放量。相反，氟西汀和奎尼丁则可通过减少突触开放时间，抑制乙酰胆碱受体的去极化，抑制其在生理状态下的敏感性，且长期使用后神经肌接头终板结构可发生退化变性[3]。肾上腺能激动剂对各种类型的CMS都有一定效果[14.15]，但具体机制不明，可能与其激活第二信使而稳定运动终板有关[16]。
除COLQ、AGRN - MUSK - DOK7通路突变所致的CMS及慢通道综合征，其他类型的CMS首选胆碱酯酶抑制剂，同时可联用3，4 - DAP及沙丁胺醇。慢通道综合征首选氟西汀或奎尼丁治疗，而COLQ、AGRN - MUSK - DOK7通路突变所致的CMS首选 β-受体激动剂，如沙丁胺醇或麻黄碱治疗。β -受体激动呈现一个逐渐起效的过程，在6～24个月内达到最大效果[1]。
由此可见，CMS的治疗取决于相应的亚型。根据临床、电生理及基阏检测明确诊断有助于该病的精确诊断和个体化治疗。
六、典型病例
女性，16岁，学生，进行性肢体无力伴姿势异常14年。患者于2岁起家属发现行走易摔倒，跑步不能，儿童医院诊断“平足”，未予治疗。6岁起出现行走姿势异常，髋部摆动，双上肢无力，上举困难，不能梳头。上下楼费力。16岁双下肢无力加重，平地行走困难，需他人搀扶。患者1岁6月会独走，从小体育成绩不及格。学习成绩可。无家族史，父母非近亲结婚。神经系统体格检查：面部狭长，双睑无明显下垂，双眼外展露白2 mm(见下图la，b)，高腭弓(图lc)。抬头3．双三角肌3-，肱二头肌4，肱三头肌3，腕伸指伸4，腕屈指屈5-，腱反射(++)．双下肢髂腰肌2+，股四头肌4，后群2+，踝趾背屈跖屈4，腱反射(++)，病理征（一），Gower证(+)，脊柱轻度侧弯。实验室检查：血常规、肝‘肾功能、电解质、血脂、血糖正常。心肌酶谱CK186 U/L(正常值38～174 U/L)、LDH 200 U/L(正常值125～225 U/L)、CK - MB 19 U/L(正常值<25 U/L)。甲状腺功能、TPO、ATG均正常。ESR、CRP、ASO、ENA、ANA、dsDNA等自身免疫抗体均阴性。辅助检查：EKG窦性心动过速，HR110次/分。肌电图示神经肌肉接头功能障碍伴肌源性损害肌电改变，低频刺激肢体近远端见CMAP波幅衰减超过正常范围，面神经支配肌CMAP波幅未见明显衰减。下肢肌肉MRI肌肉形态基本正
常(图le)。韦氏智能量表正常水平。结合病史及辅助检查，临床考虑CMS，并进一步行CMS相关基因靶向捕获二代测序。
靶向捕获测序发现患者DPAGT1基因存在复合杂合突变（见图2）：c．l102C>T(p. L368F)和c．392C>G(p. A131G)，这两个位点进一步经Sanger测序验证。同时，父母验证发现分别携带其中一个突变位点。最终诊断考虑先天性糖基化缺陷（DPAGTl基因突变）所致的CMS。
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