FDA检查关注之一：厂房设备设施维护维修

 厂房设施与设备的维修和维护情况是药品生产企业现场检查过程中检查官必看的内容，2018年FDA的GMP检查十大缺陷中就包含“未建立和遵循设备清洁和维护的书面程序”。本文中结合法规要求，对厂房设施与设备的维护和维修提出建议，帮助各公司建立良好的维修和维护程序。

法规要求

01

2010版中国GMP：

• 第四十一条　应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

• 第四十九条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

• 第七十二条　应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

• 第七十七条　设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

• 第七十九条　设备的维护和维修不得影响产品质量。

• 第八十条　应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

• 第八十一条　经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

02

FDA 21 CFR

• 211.67 设备的清洁与维护(b) 建立药品生产、加工、包装或贮存所用设备（包括用具）的清洁和维护的操作规程并遵照执行。
  

• 211.58 维护：任何用于药品生产、加工、包装或贮存的厂房均应保持良好的维修状态。

03

ICH Q7

• 5.21 对于设备的清洁及其清洁后用于中间体和APIs的生产必须建立书面的操作规程。其中应有足够的细节以能使操作者对每一型号的设备的清洁有重现性和有效性。
  

• 5.20对于设备的预防性维护必须建立计划和规程（包括职责的分配）。

04

EU GMP

• 3.35 维修和维护操作不应当危害产品质量。

• 3.2 应当精心维护厂房，应当确保维修和维护操作不危害产品的质量。应当按照详细的书面操作规程清洁厂房，必要时消毒。

• 3.9 原辅料、内包装材料、中间体或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天花板）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，以便于简单有效的清洁和必要时的消毒。

相关483缺陷

目前，关于厂房设备设施维护维修方面的问题主要有以下几个方面：

一

厂房维护不到位、有开裂、掉漆、生锈等情况：

- 检查官在2019年7月22日的现场巡查中发现正对某设备开口上方的油漆涂层剥落、墙壁上有开裂，该设备曾用于某产品申报批的生产，并计划用于某产品商业批的生产。（483 Cipla 201909）

- 在曾经用于某产品申报批生产的某区域发现有洞和很深的痕迹，该区域计划用于某产品商业批的生产。除此之外，某设备上方的天花板不完好。（483 Cipla 201909）

- 2017年4月20日在C级洁净区，检查员发现地面裂缝中有明显的污垢积累，导致较难清洁，当时无菌制剂还处于生产状态。（483 Aurobindo Unit IV）

- 2017年4月20日在一个配制车间，检查员发现地板表面有已干裂的修补，地板上有密封剂的颗粒并卡在回风口处。这些表面都较难清洁，在C级洁净区存在风险。（483 Aurobindo Unit IV）

二

设备维护不到位，设备表面不平整、不密封：

- 检查官在2019年7月22日现场巡查某车间发现某设备的下面有一个螺栓，该设备用于某产品的生产。公司无法确认螺栓的来源。（483 Cipla 201909）

- 检查官发现某无菌灌装线的两个某胶塞盘与胶塞接触的内表面存在不平整，包括划痕和凹痕。两个胶塞盘都标识为“已清洁”，并于2019年4月29日被包裹后进入了无菌操作区域。每一个盘都有可以通过进一步擦拭去除的黑色残留物。（483 Cadila ）

- 在无菌填充工艺中用于无菌胶塞手动传送的某斜槽的表面有一些可见划痕，在主体部分有几处凹痕，在斜槽的进出口处有粗糙和不平整的边缘，这些区域的表面不平滑、难清洁。（483 Cadila ）

- 包括某设备在内的所有生产设备内外表面都存在可见的凹痕。一个木槌被用于敲击某设备的外部，用于除去黏附在某设备内部的产品。（483 Cadila ）

-  2017年4月26日，检查员发现隔离设施/设备/移动LAF门在失修状态，该移动LAF门大概有1公分开口，其中，该移动LAF门的目的是在生产线上把用于无菌制剂产品生产的物料转移到A级环境区时向充填机周围提供层流。（483 Aurobindo Unit IV）

- 所有ISO 5层流罩内的HEPA防护罩的孔中或周边存在明显的发白的和铁锈色的残留物。另外，ISO 7洁净室的每个HEPA的防护罩上存在多处油漆剥落和铁锈色污点。（483 Infusion）

- 用于传递无菌药品生产的所有物料组份、容器和密封件至ISO 7洁净室的传递窗连接非洁净区，传递窗的门不能密封，传递窗内侧有未使用的含有裸露颗粒板的螺丝洞，ISO 7洁净室一侧的铰链上有铁锈色污点，并且在传递窗与ISO 7一侧的墙体之间的缝隙中有可见灰尘。（483 Infusion）

- 在06/07 / 201.8，在生产加巴喷丁600mg，在E-9房间中批次B4期间使用的塑料刮刀和铲子的尖端上观察到切割和切屑。（483 Aurolife）

三

维修维护影响产品生产：

- 2017年4月21日在A级环境，检查员发现无菌制剂瓶在传送带上移动，与此同时传送带上方正在进行高效过滤器扩散器维修工作，很容易增加悬浮粒子超标的风险。（483 Aurobindo Unit IV）

四

维护操作程序规定不完善：

- 2017年4月25日在制剂灌装车间，检查员发现在生产线上一个玻璃器皿内存在有色的液体，该液体可能来源于进入制剂灌装设备玻璃瓶上方的空气流，但在操作规程里并不包括肉眼核查以及清洁。（483 Aurobindo Unit IV）

- 没有书面程序描述如何进行某测试以确定你们生产车间的某内表面的完整性。某某用于某车间某某和某某的粗品生产。没有书面程序描述如何对某内表面进行维修。某内表面的维修是由你们员工执行的，但没有书面程序指导如何进行这些维修。没有记录显示在某粗品生产所用XXII-250里的某维修之后立即进行了某检测。（483 浙江华海）

五

设备维护用材料不符合要求：

- 与设备操作有关的物质如润滑剂、导热油或冷却剂并不都是食品级润滑剂或润滑油。具体来说，你们在XX车间所有XX反应釜上使用了XX。你们在放行其使用之前未对XX检测可能的毒性污染物。你们未在批准和放行XX之前检查XX防止API成品受到可能的XX污染，你们QA总监声称你们定期检查你们的API成品中的XX污染情况。（483 浙江华海）

- 未将设备保持在良好的维修状态。XX的尾端包括XX不同颜色未经识别的物料XX。你们工程主管声称XX材料是XX维修材料，并且XX材料是相同维修材料的XX。只有小部分XX覆盖在维修后的区域。没有XX时XX的耐用性是未知的。XX物料是未知的。（483 浙江华海）

建议做法

厂房设备设施的维护维修分为三个方面：

Ø  日常使用的检查和维护；

Ø  定期的预防性维修和维护；

Ø  出现故障后的维修和处理。

  针对不同种类的维护和维修都要制定合理的维护项目、维护周期、合理安排维护时间、维护/维修后的确认、定期的总结和改善，建议的做法如下：

一     制定合理的维护周期

根据设备的使用频率及设备的历史故障率制定合理的维护周期，对于设备的不同功能的部件可制定不同的维护周期，如某一设备部件在使用一年后出现了故障，该部件的维护周期至少为一年一次，建议可以考虑制定半年检查一次。

二     制定合理的维护项目

制定维护项目人员要深入了解设备的构造及使用情况，根据设备的各部件的关键程度及设备的维护难度确认不同情况下的维护项目，制定标准操作规程，详细规定每个维护项目的执行方法，确保方法的合理性和可执行性。

三     合理安排维护时间

日常设备的维护可随着生产同步进行，但设备的整体检查及需要停机拆装的设备维护和维修需协调公司生产时间，需有专门的设备管理人员负责，根据生产情况制定维护计划并经过相关部门的批准，协调维护的时间，确保维护按期执行。

四        维护/维修后的确认

维护和维修应有记录，维护和维修后的厂房设备设施应确认其状态，并有相关人员对厂房、设备的状态进行评价，确认是否对厂房、设备的验证状态产生影响。

五     定期的总结和改善

 定期对厂房设备设施的维护维修情况进行总结，对维护计划的执行情况、维护时发现问题的整改情况及故障情况进行汇总分析，分析现有维护周期、维护项目的合理性，制定新的维护周期和维护内容。

 维护的目的重点在于保持厂房设备设施的良好运行状态，在设备部件故障前就通过维护手段进行更换或修理，降低设备故障率，保证生产的顺利进行。