优化脑氧输送

心脏骤停及脑损伤

心脏骤停

在世界范围内，心脏骤停（Cardiac arrest，CA）是致死致残主要原因之一，美国和欧洲每年院外心脏骤停的人数为30万~40万人，中国发病率更高，每年约有54万人，如果将院内心脏骤停计算在内，发生率进一步增加。

心脏骤停后脑损伤

Post-cardiac arrest brain injury (PCABI) is the main cause of death in patients resuscitated from cardiac arrest, and the main cause of long-term disability in those who survive the acute phase.

尽管大脑的重量只占体重的2%，但大脑的血流量却占总心输出量的15%~20%。由于心脏对缺血的耐受性高于大脑，缺血缺氧性脑损伤(HIBI)是心脏停搏后复苏患者死亡的主要原因，也是急性期存活患者长期神经系统障碍的主要原因。

HIBI临床影像学表现

磁共振成像序列显示双侧海马体和基底神经节内的局灶性缺氧缺血性脑损伤(HIBI)。

HIBI临床病理生理学

脑氧传递减少表现为神经元有氧代谢减少，导致细胞三磷酸腺苷(ATP)的产生减少。细胞内钙的积累导致线粒体毒性，并进一步减少ATP的产生。无法维持细胞呼吸会导致细胞死亡和凋亡。此外，在微血管系统中，内皮功能障碍导致血脑屏障多孔，脑水肿形成，微血栓形成，脑血流受限，细胞缺血加重。

原发性脑损伤包括心跳骤停，同时还包括比如说脑出血、外伤等等一些情况；继发性脑损伤就是一个出血再灌注的损伤。

原发性

脑损伤

脑氧输送依赖于脑血流（CBF)，心脏骤停导致所有重要器官的血流灌注和氧供停止。大脑由于缺乏固有的能量储存。很快产生神经元缺血和细胞死亡。

the cardiac arrest. Early initiation of high-quality cardiopulmonary resuscitation (CPR) and rapid defibrillation to reduce primary brain injury increase the odds of favourable neurological outcome by two to four times.5 Following return of spontaneous circulation

早期开始高质量的心肺复苏(CPR)和快速除颤可以减少无血流时间，进而降低原发性脑损伤，使神经系统预后良好的几率增加2-4倍。

高质量心肺复苏里面有几个事情，第一个就是早期，早期的认识，我们从发现病人到病人心跳骤停时间，非常非常重要。一般来说病人只要表现为没有反应，而且没有脉搏，同时呼吸节律不正常，我们就认为已经发生心脏骤停，这个时间非常重要，因为它的时间长短直接决定了患者的预后。从发现开始进行心肺复苏，前面这个时间，我们称为无血流期，但是从发现心跳骤停，然后开始心肺复苏，这个时间开始心肺复苏以后的时间，我们称为低血流期。我们为什么说心肺复苏，要取一个高质量的心肺复苏？什么是高质量的心肺复苏呢？

高质量心肺复苏主要取决于几个方面，复苏的节律要保持在100-120次以上，但实际上有证据表明了，如果超过140次的按压频率，可能会导致更好的预后。按压的深度，要保证3-5公分的按压深度。持续性，尽量减少心肺复苏中断的时间，为什么呢？有些病如果是推进机械性的一个装置来进行心肺复苏，可以减少中心复苏心跳的时间，但是这个东西又有一些问题。

我们传统的心肺复苏和新提出来的一种心肺复苏方式有什么不同。传统的心肺复苏，有两种情况。我们先来看两个理论，心脏泵理论和胸泵理论。心脏泵理论说心肺复苏以后，二尖瓣三尖瓣关闭，然后左动脉开放，顺向的血流出现。胸泵理论就是胸腔内压的改变，主要取决于主动脉瓣，压力的维持。

这里面的一些内容会引出接下来的一些内容……

头高位CPR和REBOA

主动脉球囊阻断技术(REBOA)常被用于严重失血性休克和创伤性心脏骤停患者的治疗，大量动物研究显示REBOA可使冠状动脉灌注、脑灌注及自主循环恢复率升高，需大规模临床试验来证明其可行性及能否改善心脏骤停患者的预后。

有研究显示，头高位心肺复苏可增加脑灌注压，改善生存率和神经系统预后，但在临床实施前还需进一步的论证。

CPR新技术-ECPR

体外心肺复苏(ECPR)通过在常规CPR期间利用体外膜氧合(ECMO)增加对重要终末器官的灌注，并为逆转病因的治疗措施争取时间，正在成为一种改善预后的方式。

非随机和观察性研究一再表明，与传统CPR相比，ECPR可改善院内心脏骤停患者的生存率。

继发性

脑损伤

自主循环(ROSC)恢复后，脑血流也随之恢复，但缺血的脑血管床再灌注将导致继发性脑损伤，主要以脑氧输送(CDO2)与氧消耗不平衡为特征。

继发性脑损伤干预

这张图表比较好，提高氧输送、降低氧消耗来改善脑氧的输送，包括几个方面。第一个是动脉的血氧含量，第二个是脑的灌注压，第三个是脑血管的反应性等等一些情况来提高氧输送，提高氧输送的同时，还要注意降低氧的消耗，通过比如说目标体温的管理，一些药物，镇静镇痛等等。

脑氧供及氧耗的决定因素

脑氧供及氧耗的决定因素：动脉血氧含量、脑灌注压、脑血管反应性、脑氧代谢率、弥散障碍。弥散障碍就是损伤之后，增加了氧供能，也降低了氧耗，但是在弥散障碍时，病人的脑组织，脑细胞并不能很好的利用氧，所以说这也是造成预后不好的一个因素。

壹

提高动脉血氧含量——增加氧供

CaCO2(ml/100 ml blood)=1.34×Hb×SaO2)+(PaO2×0.003)

动脉血氧含量（CaCO2）取决于血红蛋白水平（Hb）、血红蛋白饱和百分比(SaO2），一定程度上取决于动脉血氧分压(PaO2)

Hb水平与预后的关系

血红蛋白是动脉血氧含量的主要决定因素，通过更高的血红蛋白水平增加动脉氧含量理论上可以改善受伤大脑的氧输送，但目前并没有强烈推荐的血红蛋白目标。HIBI患者贫血造成继发性损伤的证据仅限于观察研究。

Nakao等人对137名有目击者CA患者进行了回顾性研究，认为较高的入院血红蛋白是28天良好神经预后的独立预测因子（优势比1.26，95%可信区间，1.00-1.58）。

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一项对598位患者进行的多中心观察性研究显示：在心脏骤停后6小时内有显著较高的血红蛋白的患者预后更好(126g/L比106g/L；P<0.001)。在停搏后的前6小时内，血红蛋白每增加10g/L，出院时出现良好神经预后的几率增加25%。

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Ameloot等人在一项82名患者的观察性研究中建立了血红蛋白和脑氧合测量之间的联系。他们利用近红外光谱发现血红蛋白和脑区域氧饱和度(rSO2)之间存在线性关联，血红蛋白<100g/L被鉴定为降低rSO2的截止值，此外，他们还证明平均血红蛋白水平低于123g/L与神经系统不良预后相关。

PaO2与预后的关系

一项关于心脏骤停后氧合和通气指标的系统回顾和Meta分析表示：多项研究表明缺氧和功能结果差之间存在联系，因此要避免低氧（氧分压<8kPa)。高氧血症会增加氧自由基的产生，导致神经元细胞功能障碍及细胞死亡。

在对95只动物进行的六项研究的Meta分析中，100%氧气治疗导致的神经功能缺损评分显著低于低浓度氧气治疗。

在四项研究中，接受100%氧气治疗的动物中存在神经元损伤增加的组织学证据。

结论：在心脏骤停的动物模型中，给予100%氧气治疗与较低的氧气浓度相比，具有更差的神经病学结果。然而，由于研究设计的限制和动物模型对人类心脏骤停复苏后情况的不良通用性，该数据的临床适用性是不确定的。

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Kilgannon等人一项针对超过40万CA患者的调查显示：高氧组(PaO2≥300mmHg)的住院死亡率明显高于常氧组(PaO2 60-300mmHg)，且暴露于高氧是院内死亡的独立危险因素。同时发现与常氧相比，缺氧(PaO2<60mmHg)也与住院死亡率增加有关。

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最近的一项事后分析纳入了166名疑似缺血缺氧性脑病的ICU-ROX多中心试验的患者，该试验随机将1000名患者进行保守氧疗组(SpO2:90%~97%)与开放氧疗组(SpO2:90%~100%)；结果显示保守氧疗并不能显著改善6个月时神经系统的预后。

PaO2的调节

在缺乏确凿证据的情况下，目标应该是常氧（氧分压为10-12kPa)。

目前欧洲复苏委员会(ERC)和欧洲重症监护医学学会(ESICM)共同发布的复苏后治疗指南建议同时避免缺氧和高氧，将SpO2保持在94%~98%的“安全范围”内。

贰

增加脑血管反应性——增加氧供

脑血管反应性取决于血二氧化碳分压(PaCO2)

PaCO2的作用

动脉血二氧化碳分压（PaCO2）通过对血管平滑肌的影响调节脑血管阻力和脑血流，当20mmHg<PaCO2<80mmHg时，PaCO2↑脑血管舒张，PaCO2↓脑血管收缩。PaCO2介导的脑血管反应性原理可用于优化脑血流和脑氧合。

低碳酸血症(PaCO2<35mmHg)引起血管收缩，减少CBF，从而导致缺血。

高碳酸血症(PaCO2>45mmHg)导致脑血管扩张充血，增加颅内压而降低脑灌注压，CBF减少。

PaCO2与预后的关系

Roberts等人对193例患者进行了回顾性研究发现低碳酸血症和高碳酸血症在心脏骤停后很常见，且均与神经功能缺损独立相关。

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COMACARE临床试验中，在自主循环恢复后的36h内将患者随机分配到PaCO2低正常水平组(34~35mmHg)和PaCO2高正常水平组(44~45mmHg)，结果显示在心脏骤停后48h，两组之间血清NSE浓度没有显著差异。但PaCO2高正常水平组的局部脑氧饱和度(rSO2)显著高于PaCO2低正常水平组，提示高正常PaCO2可能增加脑氧合及灌注。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)-神经元损伤的生物标志物

轻度高碳酸血症与预后的关系

一项多中心随机对照试验(CCC试验)，将CA后的ICU患者随机分配接受正常碳酸血症(TN，PaCO2 35~45 mmHg)或轻度高碳酸血症(TTMH，PaCO2 50~55 mmHg)治疗持续24小时。结果显示：随着时间推移，TTMH组和TN组的NSE浓度增加，TN组的增加更明显。

结论：在入住ICU的CA患者中，TTMH是可行的、安全的，并且与TN相比减少了NSE的释放。基于这项试点试验的结果，一项更大规模的随机对照试验TAME(NCT03114033)目前正在对1700名复苏后昏迷患者进行比较。

叁

增加脑灌注压——增加氧供

CPP=MAP-ICP

脑灌注压（CPP）取决于全身平均动脉压（MAP）和颅内压（ICP）之差

MAP-个体化灌注目标

优化脑灌注同样可改善脑氧合，脑氧输送依赖于CBF，CBF主要是由平均动脉压力(MAP)决定。脑血管有自我调节能力，CBF可以在MAP一定范围内保持恒定，避免脑实质缺血和充血。当缺血缺氧性脑损伤时，自动调节的范围是缩小、右移且因人而异的。

目前主张将MAP维持在患者的个体自动调节范围内，以优化脑灌注。如果能够检测到自动调节发生的精确MAP阈值，可能实现CA后的个体化灌注目标。

MAP与预后的关系

在两个试点试验中，对心脏骤停后48小时NSE浓度的影响，低正常MAP和高正常MAP无显著差异。

最佳MAP的监测方法

近红外光谱监测(NIRS)可通过分析MAP与局部氧饱和度(rSO2)的关系来确定最佳MAP，评估HIBI后脑自动调节功能。

NIRS在额叶最外层2cm处测量氧合与非氧合血红蛋白比值，即局部氧饱和度(rSO2)。整合MAP和rSO2之间的波动，得出相关性参数COx。正COx值表示自动调节功能障碍，Cox为负或近零表示自动调节功能完整。

绘制COx与单个患者的MAP范围后，可以生成U形曲线，此曲线的最低点对应于每个患者的最佳MAP。

最近对20例CA后患者进行的一项前瞻性观察研究，证明实时监测COx确定最佳MAP是可行的。

MAP目标

目前对于脑损伤中个体化血压目标的最佳控制范围尚未达成共识。ERC-ESICM发布的复苏后护理指南没有建议任何特定的血压目标，但建议避免低血压（MAP<65mmHg)和靶向控制MAP以达到足够的尿量(>0.5ml/kg/h)、维持乳酸的正常或降低。

肆

降低脑氧代谢率——降低氧耗

脑氧代谢率（CMRO2）依赖于细胞活性，发热、癫痫发作、拟交感神经药物使用时增加，镇静、低体温时降低。

TTM改善预后

目标温度管理（TTM）是目前唯一被证实可以有效改善CA患者神经功能预后的措施，它的有效性已经被多项随机对照试验及Meta分析证实。可以降低脑代谢率和耗氧量，减少自由基的生成、减轻脑水肿等。

TTM与预后的关系

一项随机对照试验显示，在心室颤动心脏骤停后复苏的患者中，低温组（目标温度32-34℃）与常温组相比，神经预后良好的比例增加了16%（低温组55%，常温组39%），死亡率降低(低温组41%，常温组55%)。

2019年的一项试验报告称，在不可电击节律心脏骤停患者中，33℃的TTM与37℃的TTM相比，将神经系统预后良好的比例从4.5%增加到10%。

TTM最佳深度

TTM的最佳深度不太确定，一项随机对照试验发现，33°C的TTM与36°C的TTM对心脏骤停昏迷幸存者的结果没有差异(包括总死亡率或神经功能不良情况)。

TTM持续时间

实践中，TTM的持续时间通常与原始试验一样是24小时；但一项较小的多中心试验观察到，TTM 48小时与TTM 24小时相比，良好神经预后的比例可能有轻度增加(4.9%)。

脑氧监测方法

非侵入性监测

近红外光谱(NIRS)

优点：无创、无并发症、快速启动、易实施、成本低

缺点：可能受颅外因素干扰、对氧合变化反应慢

侵入性监测

脑实质内导管、颈静脉球囊导管

优点：可以估计氧消耗及脑代谢、对氧合变化反应快

缺点：有创、可能有出血等并发症、启动慢、费用高

SUMMARY

心脏骤停后脑损伤是致死致残的主要原因。 管理重点是通过优化脑氧输送和氧消耗之间平衡限制继发性损伤。 优化策略可能有提升Hb、同时避免高氧和低氧、轻度高碳酸血症、个体化MAP、目标温度管理等。 能有效改善心脏骤停复苏后脑氧输送的策略，还需要大规模临床试验去论证。

小 结

参考文献

[1] Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics--2015 update: a report from the American Heart Association [J].Circulation, 2015, 131(4): e29-322.

[2] Sandroni Claudio, Cronberg Tobias,Sekhon Mypinder. Brain injury after cardiac arrest:pathophysiology, treatment, and prognosis.[J]. Intensive care medicine,2021,47(12).

[3] Sekhon Mypinder S,Ainslie Philip N,Griesdale Donald E.Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac arrest: a 'two-hit' model.[J].  Critical care (London, England), 2017, 21(1).

[4] Perkins Gavin D,Callaway Clifton W,Haywood Kirstie, Neumar Robert W,Lilja Gisela, Rowland Matthew J,Sawyer Kelly N, Skrifvars Markus B, Nolan Jerry P.Brain injury after cardiac arrest.[J]. Lancet (London, England),2021,398(10307).

[5] Vammen Lauge et al. Optimizing hemodynamic function during cardiopulmonary resuscitation[J]. Current Opinion in Critical Care, 2021, 27(3):216-222.

[6] Abrams Darryl et al. Extracorporeal cardiopulmonary resuscitation in adults:evidence and implications.[J]. Intensive care medicine, 2021, 48(1): 1-15.

[7] Taran Shaurya, Pelosi Paolo, Robba Chiara. Optimizing oxygen delivery to the injured brain[J]. Current Opinion in Critical Care,2022,28(2).

[8] Mathias J. Holmberg et al. Oxygenation and ventilation targets after cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis[J]. Resuscitation, 2020, 152(prepublish): 107-115.

[9] K. Ameloot et al. Low hemoglobin levels are associated with lower cerebral saturations and poor outcome after cardiac arrest[J]. Resuscitation, 2015, 96: 280-286.

[10] Nagao,K. et al. Relationship between the hemoglobin level at hospital arrival and post-cardiac arrest neurologic outcome[J]. American Journal of Emergency Medicine, 2012, 30(5): 770-774.

[11] Nicholas J. Johnson et al. The association between hemoglobin concentration and neurologic outcome after cardiac arrest[J]. Journal of Critical Care, 2016, 36: 218-222.

[12] Janine Pilcher et al. The effect of hyperoxia following cardiac arrest-A systematic review and meta-analysis of animal trials[J]. Resuscitation, 2012, 83(4): 417-422

[13] J. Hope Kilgannon et al. Association Between Arterial Hyperoxia Following Resuscitation From Cardiac Arrest and In-Hospital Mortality[J]. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 2010, 303(21): 2165-2171.

[14] Young Paul et al. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with suspected hypoxic ischaemic encephalopathy.[J]. Intensive care medicine, 2020, : 1-12.

[15] Nolan JP, Sandroni C, Bottiger BW, Cariou A, Cronberg T, Friberg H, Genbrugge C, Haywood K, Lilja G, Moulaert VRM, Nikolaou N, Olasveen x0002 gen TM, Skrifvars MB, Taccone F,Soar J(2021)European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine guidelines 2021: post-resuscitation care. Intensive Care Med 47: 369-421

[16] Roberts Brian W et al. Association between postresuscitation partial pressure of arterial carbon dioxide and neurological outcome in patients with post-cardiac arrest syndrome.[J]. Circulation, 2013, 127(21): 2107-13.

[17] Jakkula P, Reinikainen M, Hastbacka J, Loisa P, Tiainen M. Pettila V. Toppila J, Lahde M, Backlund M, Okkonen M, Bendel S, Birkelund T, Pulk x0002 kinen A, Heinonen J, Tikka T, Skrifvars MB,group Cs (2018) Targeting two diferent levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med 44:2112-2121

[18] Glenn M. Eastwood et al. Targeted therapeutic mild hypercapnia after cardiac arrest: A phase II multi-centre randomised controlled trial (the CCC trial)[J]. Resuscitation, 2016, 104(C): 83-90.

[19] Taran Shaurya, Pelosi Paolo, Robba Chiara. Optimizing oxygen delivery to the injured brain[J]. Current Opinion in Critical Care,2022,28(2).

[20] Sekhon Mypinder S and Griesdale Donald E. Individualized perfusion targets in hypoxic ischemic brain injury after cardiac arrest.[J]. Critical care (London, England), 2017, 21(1): 259.

[21] Jakkula Pekka et al. Targeting low-normal or high-normal mean arterial pressure after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial.[J]. Intensive care medicine, 2018, 44(12): 2091-2101.

[22] Sekhon Mypinder S,Ainslie Philip N,Griesdale Donald E. Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac arrest:a 'two-hit' model.[J]. Critical care (London, England),2017,21(1).

[23] Mypinder S. Sekhon et al. Using the relationship between brain tissue regional saturation of oxygen and mean arterial pressure to determine the optimal mean arterial pressure in patients following cardiac arrest: A pilot proof-of-concept study[J]. Resuscitation, 2016, 106: 120-125.

[24] Jakkula Pekka et al. Targeting low-normal or high-normal mean arterial pressure after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial.[J]. Intensive care medicine, 2018, 44(12): 2091-2101.

[25] Taran Shaurya, Pelosi Paolo, Robba Chiara. Optimizing oxygen delivery to the injured brain[J]. Current Opinion in Critical Care,2022,28(2).

[26] Jakkula Pekka et al. Targeting low-normal or high-normal mean arterial pressure after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial.[J]. Intensive care medicine, 2018,44(12): 2091-2101.

[27] Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest.[J]. The New England journal of medicine, 2002, 346(8): 549-56.

[28] Lascarrou Jean-Baptiste et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm.[J]. The New England journal of medicine, 2019, 381(24): 2327-2337.

[29] Nielsen Niklas et al. Targeted temperature management at 33℃ versus 36℃ after cardiac arrest.[J].The New England journal of medicine, 2013, 369(23): 2197-206.

[30] Hans Kirkegaard et al. Targeted Temperature Management for 48 vs 24 Hours and Neurologic Outcome After Out-of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017, 318(4): 341-350.

[31] Skrifvars Markus Benedikt,Sekhon Mypinder,Aneman Erik Anders. Monitoring and modifying brain oxygenation in patients at risk of hypoxic ischaemic brain injury after cardiac arrest[J].  Critical Care,2021,25(1).

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