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《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则(2021年版)》要点解读

就皮肤试验及其对过敏的诊断预测价值:

       β内酰胺类抗菌药物皮试的主要目的是预测由IgE所介导Ⅰ型(速发型)过敏反应发生的可能性,降低患者发生过敏性休克等严重过敏反应风险,无法预测Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型过敏反应。青霉素皮试是目前预测青霉素速发型过敏反应最快速、灵敏、有效的检测方法,但规范的、完整的青霉素皮试试剂需包含青霉素主要抗原决定簇、次要抗原决定簇、青霉素G以及半合成青霉素,并做阴性对照(生理盐水)及阳性对照(组胺)。且研究表明,即便进行完整、规范的青霉素皮试,阳性预测值只有50%,阴性预测值为70%~97%,并非完全准确。另外流行病学研究表明青霉素所致速发型严重过敏反应极其罕见,发生概率仅为0.004%~0.015%,因此常规青霉素皮试筛查出1例青霉素严重过敏反应成本极高。

       由于头孢菌素在体内的代谢产物尚不明确,也无商业化皮试试剂,头孢菌素皮试对严重过敏反应的预测价值和灵敏度低。且头孢菌素类药物所致严重过敏反应更为罕见,为0.0001%~0.1%,与临床其他药物(如莫西沙星、静脉用异甘草酸镁等)所致严重过敏反应发生率相近,全身性非严重一般过敏反应的发生率为0.07%~2.8%,因此头孢菌素皮试预测Ⅰ型变态反应的价值远远低于青霉素皮试。由于第一、二代头孢菌素类药物与青霉素类有相似的R簇侧链,故有交叉过敏风险,而第四代头孢菌素类没有与青霉素类相似的R簇侧链,故与青霉素的交叉过敏风险极低(见附表)。对于确诊青霉素过敏的患者,若有必要使用头孢菌素,并具有专业人员、急救条件,在获得患者知情同意后,可选用与致敏青霉素侧链不同的头孢菌素进行交叉过敏检测,以筛选患者可耐受的头孢菌素。世界过敏学会青霉素及头孢菌素过敏试验工作组指出,在β内酰胺类药物用药前进行皮试的国家,皮试假阳性率非常高,对于未证实的β内酰胺类药物过敏史(仅诉皮试阳性)被记录为过敏后将是重大公共卫生风险,因为此类患者可能不再能接受青霉素和头孢菌素类药物,用其他替代的抗菌药物治疗可能导致较差的临床治疗结局,同时增加细菌耐药、药物不良反应发生风险,延长住院时间,增加医疗费用。目前我国指导原则建议对于青霉素需通过规范的皮试诊断方法进行皮试,头孢菌素类不建议使用前行常规皮试,对于既往有明确的青霉素或头孢菌素过敏史患者、目前药品说明书规定需进行皮试的患者需要进行皮试。皮试前应详细询问近期用药史,并在病情允许时停用可能干扰皮试结果的药物。

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如何进行皮试结果的判读以及要注意哪些事项呢:

      规范的青霉素皮试阳性结果有临床意义,但青霉素常规皮试假阳性率高达96%。剖析原因在于:①皮试不设置生理盐水阴性对照,无法排除部分患者由于自身皮肤反应性增高(如皮肤划痕症),皮肤受到针头穿刺或药物注射引起刺激性反应导致假阳性结果;②国际指南中推荐药物皮试注射量为0.02mL,形成3mm皮丘,我国常规皮试药物注射剂量0.1mL,形成1cm皮丘,而注射剂量过大,容易造成皮肤非特异性刺激反应,导致假阳性结果;③规范皮试操作时,注射形成皮丘后需立即进行皮丘测量或轮廓标记,方便15分钟后结果判读时进行前后比较,而无此操作,结果判读可能存在较大的主观性和随意性;④国际药物过敏诊断指南规定若皮丘直径较之前扩大3mm及以上为皮试阳性反应,若伴有红斑和痒感,更支持为阳性反应,因此皮丘扩大是阳性结果判读的必须条件,而我国临床中往往皮丘未扩大、仅略发红,就被判读为阳性。因此皮试操作亟待改进和规范,以避免大量青霉素过敏的误诊。

      另外,皮试阴性结果不能完全除外过敏反应:①即便进行完整、规范的青霉素皮试(使用青霉素主要抗原决定簇、次要抗原决定簇、青霉素G、半合成青霉素同时进行皮试),阴性预测值为70%~97%,即仍有3%~30%患者对青霉素过敏而皮试未能检测出,而我国目前尚无青霉素主要抗原决定簇、次要抗原决定簇商业化皮试试剂,无论使用青霉素G皮试,还是用半合成青霉素药物稀释剂皮试,因皮试试剂不全,灵敏度极其有限;②皮试未包含组胺阳性对照,无法排除患者皮试前使用一些药物,比如口服抗组胺药、三环类抗抑郁药物等,抑制皮肤反应,导致假阴性结果;③皮试仅能预测IgE介导的速发型过敏反应,对非IgE介导的迟发型过敏反应无预测价值。因此需改变既往医务人员以及广大群众普遍存在的将用药后过敏反应预测过度依赖于皮试的错误观念,皮试阴性不等于不过敏,仍需加强用药后监测。

      特别要指出,皮试不能作为检测药品中是否含有杂质的方法,不能为药品质量保驾

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如何对严重过敏反应进行识别和救治:

      对于严重过敏反应的识别,世界过敏组织(WAO)目前修订的严重过敏反应临床诊断标准为:满足以下两个标准中的任何一个时,极有可能发生严重过敏反应:(1)急性发病(数分钟至数小时),同时累及皮肤、粘膜组织或两者(如全身荨麻疹、瘙痒或皮肤发红、口唇肿胀)以及以下至少一项:①呼吸障碍(如呼吸困难、喘息、喘鸣、低氧血症)。②血压降低或终末器官损伤相关症状(如肌张力减退、晕厥、尿失禁)。③严重胃肠道症状(如严重腹痛、反复呕吐)。(2)暴露于已知或极有可能的过敏原后(几分钟至几小时)出现急性低血压或支气管痉挛或喉部受累,伴或不伴典型的皮肤受累表现。

      对于严重过敏反应的抢救,初始首要措施是肌肉注射不同年龄所需适量0.1%的肾上腺素,而不是静脉注射肾上腺素,因为静脉注射肾上腺素可能导致严重心律失常而致死。如果不得已需静脉使用,必须在严密监测的情况下,由具有肾上腺素稀释(需稀释至0.01%浓度)和剂量管理经验的人员进行管理,最好是通过输液泵进行静脉泵入,如果患者已经出现心跳呼吸停止则必须静脉推注给药。若过敏患者合并支气管痉挛,可给予吸入短效β2受体激动剂,对于存在持续支气管痉挛的患者,需反复肌肉注射肾上腺素,而不是用吸入支气管扩张剂。如遇上气道阻塞,肾上腺素可予雾化吸入并定期评估患者血压、心率、灌注、呼吸和精神状态。二线抗过敏药物主要包括抗组胺药和糖皮质激素。抗组胺药物虽然在严重过敏反应治疗中效果有限,但有助于缓解皮肤症状。尽管第二代抗组胺药物的中枢神经系统不良反应较少,如嗜睡、头昏、头痛等,但严重过敏反应中没有推荐二代抗组胺药,应其没有肌注剂型,只有口服剂型,对于严重过敏处理起效太慢。指导原则推荐起效快的肌注一代抗组胺药苯海拉明。糖皮质激素(如氢化可的松或甲基强的松龙)在速发型过敏反应中使用的目的是防止双相反应,对于哮喘症状的缓解亦有作用。不过也有证据表明,糖皮质激素在过敏反应的紧急救治中可能无益,故激素在严重过敏反应的紧急救治中存在争议。循环系统不稳定的患者,既需要肾上腺素又需要液体支持。补液通常使用0.9%氯化钠注射液,起始量为10~20min内输入20mL/kg,必要时可重复使用晶体液,不建议使用胶体液,因少数患者可能对胶体(血浆、明胶等)出现过敏。如果输液量超过40mL/kg可考虑使用升压药支持。


附表:β内酰胺类药物侧链相似性(同一列内药物具相同或相似的侧链结构)

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