精准医疗是目前国内外的必然趋势，患者要接受基因检测已经成为治疗的标准动作。二十年前，非小细胞仅分为腺癌、鳞癌等。随着医学的发展，分子信息谱改变了的分型。十年前，非小细胞仅1/3患者发现有驱动基因，如今，大量驱动基因被发现促使肿瘤靶向治疗迅猛发展。到目前，根据分子分型，人们将非小细胞分为了几十种，每一个患者都有一个标签，这个标签是导致的一个原因。ASCO专家强烈建议进行癌症全基因检测，以找到新上市的靶向药物。
一、EGFR 基因
EGFR（表皮生长因子受体）是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，普遍表达于人体的表皮细胞和基质细胞，在膜信息转换中起重要作用，并在多种人类恶性肿瘤中高表达。其所介导的信号转导效应具有多向性，包括增殖、迁移、细胞分化和内环境的稳定等，并与细胞的再生和恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
EGFR基因的突变和扩增可导致EGFR蛋白激酶功能异常，美国国家癌症综合网络（NCCN）癌症治疗指南中明确指出EGFR突变，尤其是外显子19的缺失突变和外显子21的L858R突变，可导致EGFR通路过度激活，与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼（易瑞沙）治疗敏感性相关。因此EGFR基因突变检测对于指导这些患者能否选用EGFR-TKIs治疗具有重要意义。EGFR T790M突变会导致病人对常见EGFR抑制剂特罗凯（厄洛替尼）和易瑞沙（吉非替尼）产生耐药性，此外，EGFR基因扩增或过表达可能受益于EGFR单抗类药物。
二、KRAS 基因
KRAS基因编码一种膜结合型蛋白，定位于细胞膜内侧；同时位于EGFR信号通路上，参与肿瘤的发生发展。正常情况下KRAS蛋白和GDP结合呈失活状态，当细胞外的生长分化因子传导信号至KRAS蛋白时，使KRAS蛋白与GTP结合成为激活状态，信号系统开放。
KRAS基因的激活突变主要发生在12、13及61位氨基酸突变（p.G12、p.G13、p.Q61），与西妥昔单抗、帕尼单抗及EGFR-TKIs的耐药性有关，其中12、13位氨基酸耐药性突变频率占98%以上，61位氨基酸耐药性突变频率小于2%。KRAS突变型蛋白可促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散，并且不受上游EGFR的信号影响，因此对抗EGFR靶向治疗效果差。当KRAS呈激活突变状态并且持续活化，单纯阻断EGFR可能无法影响下游信号通路激活，导致肿瘤持续生长、增殖以及扩散。因此，使用单克隆抗体阻断EGFR对于KRAS野生型的肿瘤会更加有效。
三、ALK 基因
ALK基因编码产物为间变性淋巴瘤激酶，为酪氨酸激酶受体家族（RTKs）成员，通过磷酸化将细胞表面的信号传递到胞内，参与多种重要细胞程序如细胞生长、增殖和成熟。
ALK基因异常主要包括ALK基因异位重排、ALK基因突变和扩增等，与多种肿瘤的形成相关。ALK基因重排约占非小细胞的3%-5%，在非小细胞患者使用克唑替尼前应进行ALK基因重排检测。但尽管ALK阳性患者使用克唑替尼获益明显，患者却往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药。耐药机制包括ALK耐药突变如L1196M，G1269A等；此外，临床数据表明，ALK基因重排阳性还与EGFR-TKIs耐药相关。
四、MET 基因
MET 基 因 编 码 肝 细 胞 生 长 因 子 受 体 （ c-Met），属于酪氨酸激酶，在、结肠癌、、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等组织中均呈现扩增。在对EGFR靶向药物治疗产生抗药性的、胃癌等肿瘤患者中，MET基因的扩增为其耐药机制之一。
研究显示，MET基因扩增与非小细胞患者的不良预后相关，携带MET扩增的患者总生存率较低。有研究显示，MET扩增与吉非替尼和厄洛替尼抗药性相关，长期接受吉非替尼治疗的非小细胞患者中，恶性程度比较高的肿瘤患者MET基因扩增率较高。MET原 癌 基 因 的 种 系 突 变 与 Ⅰ 型 遗 传 性 乳 头 状 肾 癌（HPRC）相关。常见的MET基因激活突变主要集中在第16-19外显子的酪氨酸激酶结构域中。
五、ROS1 基因
ROS1为胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。ROS1基因重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。近年来，ROS1融合基因被认为是非小细胞的驱动基因。
ROS1重排现象常见于年轻、从未吸烟或轻度吸烟的患者，此外ROS1重排通常不与其他致癌驱动基因突变同时发生。在肿瘤患者中，ROS1重排可能与下游信号通路激活及恶性肿瘤形成相关。
六、ERBB2 基因
ERBB2（又名HER2）是具有受体酪氨酸激酶（RTKs）活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，又称表皮生长因子受体2（HER2）。当ERBB2基因扩增和蛋白过表达时，可不需配体激活，直接诱导ERBB2形成同源二聚体或异源二聚体，活化受体酪氨酸激酶，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭转移。由于ERBB2表达于肿瘤细胞的表面，而在成人正常组织中不表达或者仅有极低表达，使之成为一个良好的药物靶点，是乳腺癌中常用的标志物之一。
ERBB2癌基因的激活突变形式为扩增、过表达及点突变，ERBB2基因体细胞突变多发生在其激酶结构域中，ERBB2基因非移码插入突变几乎全发生在中，其他常见的突变还包括p.S310F (c.929C>T)，p.V777L (c.2329G>T) ， p.G776S (c.2326G>A) ，p.N857S (c.2570A>G)等。ERBB2基因过表达与膀胱癌、乳腺癌、、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生发展及预后相关。另外一些恶性血液病如急性淋巴细胞（ALL）中也曾经检测到ERBB2过表达。ERBB2基因mRNA表达水平与临床靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼疗效相关。
七、BRAF基因
BRAF基因编码MAPK通路中的丝苏氨酸蛋白激酶，该酶将信号从KRAS转导至MEK1或MEK2，从而参与调控细胞内多种生物学事件。BRAF基因突变在多种恶性肿瘤细胞中都有报道。KRAS和BRAF基因突变检测已被美国癌症综合网络（NCCN）列为《直肠癌临床治疗指南》临床用药必检项目。
结直肠癌细胞系研究显示，携带BRAF V600E突变对于西妥昔单抗和帕尼单抗这两种药物的敏感性明显降低。KRAS基因无突变而携带BRAF基因突变的转移性结直肠癌患者对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗响应不佳，因此在未检测到KRAS基因激活突变时，必须确定BRAF基因是否突变。检测肿瘤患者BRAF基因突变情况可用于指导EGFR的靶向用药。除结直肠癌外，在恶性黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等肿瘤中均能检测到BRAF突变。
八、AKT1基因
AKT1基因编码一种丝苏氨酸特异性蛋白激酶，通过其苏氨酸激酶活性介导PI3K信号传导途径，上游信号元件为EGFR，该途径参与控制细胞生长和增殖、抑制细胞凋亡和促进细胞周期进展。AKT1激酶主要磷酸化位点 为 T308 （ PDK1 磷 酸 化 位 点 ） 和 S473（mTOR和DNA-PK磷酸化位点）。
AKT1参与的PI3K-AKT信号途径的组成型激活突变形式多发生于乳腺癌、非小细胞、胃癌、胃肠道间质瘤等多种癌症中，其过度激活由AKT1基因扩增或激活突变引起。AKT1基因E17K突变激活其激酶活性，刺激下游信号传导，引发肿瘤细胞的转化从而参与乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等肿瘤的发生。胃腺癌、、乳腺癌等多种癌症中也曾报道过AKT1基因的扩增和杂合缺失突变型。
九、MAP2K1 基因
MAP2K1基因编码促分裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1蛋白激酶），属于双重特异性蛋白激酶家族成员，是一种有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶激酶，通过传导胞外和胞内信号刺激蛋白激酶活性。作为MAP激酶 信 号 转 导 途 径 中 关 键 的 组 成 成 分 ，MAP2K1参与细胞增殖、分化、基因转录调控和发育过程。
MAP2K1在原发胶质母细胞瘤中的表达明显下调，酪氨酸激酶受体通路MAPK系统基因的表达异常可能与原发胶质母细胞瘤的发生、发展密切相关。非典型性BRAF突变黑色素瘤中常存在功能获得性MAP2K1基因突变如p.E203K (c.607G>A)和p.P124S (c.370C>T)，以上突变均可能引起蛋白活化，导致ERK（细胞外信号调节酶）组成性磷酸化，并增加对MEK抑制剂的抗性。3.5%上皮性肿瘤存在MAP2K1激活突变，可增加MEK1促增殖能力。
十、NF1 基因
NF1基因编码的NF1蛋白即为神经纤维瘤相关蛋白，大量表达于神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、肾上腺细胞、性腺细胞和白细胞中。NF1基因是肿瘤抑制基因，其突变可干扰Ras循环的cAMP信号转导通路引发肿瘤，是Ⅰ型神经纤维瘤的致病基因。
NF1 基 因 与 肿 瘤 发 生 相 关 的 突 变 包 括 无 义 突 变 如p.Q2510X (c.7911C>T) 、 p.E337X (c.1009G>T) 、p.Q1336X (c.C4006T) ， 及 移 码 突 变 如 p.A1148fs (c.3443_3444delCA)、p.L2116fs (c.6345_6346insG)等。以上突变均可使开放阅读框移位或错误，提前编码终止密码子，产生截短蛋白，从而导致部分结构域丢失，引起NF1蛋白失活。
十一、NRAS基因
NRAS基因属于RAS基因家族，编码蛋白为p21Ras；p21是一种膜结合G蛋白，参与信号传导。在正常细胞中，Ras以非活化状态（GDP结合型）存在，当受到外源信号刺激，Ras发生磷酸化，构象改变而成为活化的GTP结合型，刺激下游信号传导，导致肿瘤的发生。NRAS基因突变与散发型直肠癌、自身免疫淋巴细胞增生症、Noonan综合征以及青少年髓单核细胞白血病相关。
NRAS基因突变主要位于第12、13、61位氨基酸，其中以第61位氨基酸突变率最高。这些位点的突变均通过导致编码的Ras蛋白构型改变，降低Ras蛋白水解GTP为GDP的能力，引起Ras蛋白与GTP持续性结合而处于功能持续活化状态，促使下游RAF-MEK-ERK通路和PI3K-AKT等抗凋亡信号传导通路持续性激活，使细胞产生不依赖于生长因子的恶性增殖，从而最终导致肿瘤的发生。
十二、PIK3CA基因
PIK3CA基因是一种原癌基因，编码产物为3-磷脂酰肌醇激酶I3K的催化亚基p110α，可参与细胞存活和凋亡等多种细胞生理功能的调节。
PIK3CA基因突变在多个外显子中均有发现，但主要发生在磷酸肌醇3-激酶家族（PIK）结构域和磷脂酰肌醇3-/4-激酶两个结构域内，其中最常见的突变位于第9、20外显子区。PIK3CA基因激活突变不仅可降低细胞凋亡，还可以促进肿瘤的生长增殖，提高其下游如AKT/mTOR等通路的活性。
十三、PTEN基因
PTEN基因是编码具有磷酸酶活性的产物的抑癌基因，在细胞的分化、增殖和凋亡过程中起重要作用，并参与细胞迁移。其不仅能诱导细胞凋亡及抑制细胞有丝分裂，还能调节细胞转移、分化等。
患者中发生PTEN失活或功能缺失性突变可引起AKT通路激活，导致EGFR突变型患者对厄洛替尼等产生耐药。PTEN表达异常也影响曲妥珠单抗、EGFR靶向药物的疗效，PTEN低表达的患者，接受上述药物治疗预后较差。PTEN可通过PTEN-FAK信号传导通路下调FAK及p-FAK表达，抑制细胞增殖、迁移及侵袭能力。目前在多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞系中检测到PTEN基因的缺失突变及点突变。
十四、RET 基因
RET基因编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，属于钙粘素家族成员，主要行使传递细胞生长和分化信号，参与细胞增殖、细胞迁移和细胞分化的调控功能，在神经嵴细胞发育过程中起到重要作用；RET基因突变与2A型和2B型多发性内分泌腺肿瘤、先天性巨肠症以及甲状腺髓样癌的发生相关。
约1.3%的患者中检测到RET基因融合，尤其是肺腺癌患者。非小细胞中，由inv(10)(p11; q11)引起的第10号染色体上驱动蛋白家族基因KIF5B和受体酪氨酸激酶基因RET之间形成的融合驱动基因KIF5B-RET，可导致RET原癌基因的高表达。NIH3T3细胞系研究显示，RET激酶抑制剂靶向药物有自身的优缺点，优点主要是副作用小，同时对一小部分肿瘤患者的效果能非常的好。不会掉头发。缺点就多了，第一是贵，大几万甚至10几万一个月。第二就是耐药，由于肿瘤的异质性太大，大多数肿瘤患者体内的肿瘤细胞都不会是完全对这个靶点敏感的。总会有一些肿瘤细胞可以通过其他的通路代偿这个靶向药物抑制的细胞通路，让一些肿瘤细胞活下来，所以可能一开始能看到肿瘤小了，好像是有效果了，但是一段时间以后又长回去了。但是如果没有靶点突变，吃进去也是基本无效，因此行靶向治疗前，请必须了解清楚自己的有没有相关靶点突变，切忌急病乱投医
来源：搜狐网
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