Nature｜肿瘤代谢物通过干扰染色体信号来抑制DNA修复

导语：2020年06月03日，来自美国耶鲁大学的Parker L. Sulkowski等在Nature上发表了题为“Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling”的研究文章，该研究揭示了代谢物（2HG、琥珀酸、延胡索酸）干扰DNA修复的通路。肿瘤细胞代谢物通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM4B的活性，造成DNA断裂位点的H3K9me3高甲基化，从而影响同源重组修复HDR。随后，HDR关键分子TIP60和 ATM及下游修复因子在DNA断裂位点富集减少。因此，该研究为肿瘤代谢物诱导的HDR抑制提供了分子机理，为肿瘤治疗提供了潜在治疗策略。

Parker L. Sulkowski, et al., Nature (2020)

背景

代谢物紊乱及基因组完整性破坏是肿瘤的标志。人类恶性肿瘤中IDH1或IDH2、FH及SDHA,SDHB,SDHC和SDHD的体细胞突变分别导致肿瘤代谢物2HG、琥珀酸、延胡索酸水平上升。近期有研究表明这些代谢物与DNA修复相关，即这些代谢物抑制HDR通路，并适度增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。但是，这些代谢物抑制HDR通路的机制仍然不清楚。

肿瘤代谢物2HG、琥珀酸、延胡索酸可以抑制a-KG依赖的双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶KDM4A、KDM4B。

关键科学问题

1. 肿瘤代谢物2HG、琥珀酸、延胡索酸抑制HDR通路的机制是什么？

2. 组蛋白去甲基化酶KDM4A、KDM4B是否参与肿瘤代谢物2HG、琥珀酸、延胡索酸抑制HDR的过程？

结果

Fig 1：肿瘤代谢物直接抑制HDR。

Fig 2：肿瘤代谢物抑制HDR因子向DNA双链断裂位点DSBs的逐步招募过程。

Fig 3：肿瘤代谢物通过抑制KDM4B来抑制HDR。

Fig 4：异常的H3K9甲基化破坏HDR，从机理上揭示了肿瘤代谢物诱导的HDR缺陷。

总结

肿瘤异常水平的代谢物通过“代谢物-KDM4B-H3K9高甲基化-HDR因子招募”的通路，来影响DNA修复，并增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

通讯作者

• Peter M. Glazer

Peter M. Glazer, MD, PhD

Robert E. Hunter Professor of Therapeutic Radiology and Professor of Genetics;
Chair, Department of Therapeutic Radiology；Yale University School of Medicine。

主要经历：
PhD：Yale University (1987)
MD：Yale University (1987)
MSc：University of Oxford, Biochemistry (1981)
BA：Harvard University, Chemistry (1979)
Resident：Yale-New Haven Hospital
Board Certification：AB of Radiology, Radiation Oncology (1992)

主要研究：
1，Tumor hypoxia, DNA repair, and cancer therapy；
2，Oncometabolites and DNA repair；
3，DNA repair inhibitors for cancer therapy；
4，Tumor specific targeting of microRNAs and other undruggable targets；
5，Gene editing via triple helix formation。

• Ranjit S. Bindra

Ranjit S. Bindra, MD, PhD

Associate Professor of Therapeutic Radiology，Yale University School of Medicine。

主要经历：
MD：Yale University School of Medicine (2007)
PhD：Yale University Graduate School (2005)
BS：Yale University (1998)
Resident：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Intern：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Board Certification：AB of Radiology, Radiation Oncology (2013)

主要研究：
1，Development of novel cell-based assays for high-throughput screening；
2，Development of synthetic lethal targeting strategies。

参考资料

• https://medicine.yale.edu/profile/peter_glazer/?tab=research

• https://medicine.yale.edu/research-profile/ranjit_bindra/?tab=research