免疫系统的发展不仅可以抵御病原体，还可以耐受有益的微生物群，这些微生物群可以与宿主共生。从免疫学的角度来看，这也许是最好的例证，这种范式不仅抑制了病理免疫反应，还通过调节性T细胞（Treg）识别了自身抗原和共生抗原。因此，在免疫稳态下，免疫系统可以耐受有益的共生细菌，但在组织破裂或其他体内稳态干扰过程中又可以对这些相同的微生物群做出反应。宿主抗原的自我非自我辨别是一个基本过程，它由明确定义的中枢和外周耐受机制建立和维持（插文1）。宿主免疫系统如何发展并对微生物群作出反应仍然是人们对自我-非自我辨别的免疫学难题，人们对此知之甚少。概念1 免疫耐受的机制
免疫耐受机制是由胸腺和骨髓的中枢机制以及次级淋巴器官和免疫激活部位的外围机制建立的。在胸腺中，与主要组织相容性复合体(MHC) I类和II类反应的T细胞被积极地选择生存，分别导致CD8+和CD4+ T细胞的选择，与自身结合过于紧密的T细胞被消极地选择生存和凋亡死亡。胸腺上皮细胞表达自身抗原，其表达受AIRE和FeZF2等转录因子调控。骨髓中的B淋巴细胞也有类似的选择过程。成熟的T细胞和B细胞进入外周后，受到额外的耐受机制，因为中枢耐受(即清除对自身反应的发育细胞)是不完整的。明确的直接和间接机制确保逃逸到周围的自体反应淋巴细胞被抑制或清除。调节性T细胞积极抑制自体反应淋巴细胞,也可以被细胞凋亡(如果反应过度自我),无响应(也称为无力当收到信号1通过抗原受体没有信号2共受体),或忽略自体抗原是否隐藏或仅表现在免疫特权部位如眼睛、胎盘或睾丸。当耐受性机制被破坏时，免疫介导的疾病就会在易遗传的个体中发展。这些疾病的特点是免疫介导的组织损伤，其针对自身抗原（自身免疫），移植或输注的抗原（同种免疫），吸入或摄入的无害环境因子（过敏反应）或在没有特定抗原的情况下（自发炎症）（插文2）。概念2 免疫介导疾病的类别
过敏
一种无害的环境或饮食抗原可引发2型免疫反应(包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、2类固有淋巴样细胞、T辅助2细胞和IgE)，导致暴露组织的炎症和损伤。如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。同种免疫
来自同一物种的非自身抗原触发体液(抗体介导)或细胞介导的免疫反应，导致细胞毒性和不相关生物组织或器官破坏。反之亦然，移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和破坏宿主组织。例如，移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应。自身免疫
自身抗原被脱离耐受机制的自身反应性T细胞和B细胞不当作靶向，导致抗体或细胞介导的组织损伤。根据主要影响一个或多个器官的临床表现，可以将自身免疫分为器官特异性免疫和系统性免疫。例如，类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮(系统性例子)、1型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子)。自体炎症
在没有感染因子的情况下，由于先天免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)的激活而导致组织损伤，从而导致自体炎症。与自身免疫不同，损伤的发生没有明显的T细胞和B细胞参与或自身抗体。自身炎症主要发生在单基因综合征和crystal-driven疾病，如痛风，但也发生在一些具有显著自身炎症成分的自身免疫性疾病(特别是炎症性肠病和脊椎关节病)中，例如，家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。慢性炎症性疾病
由非感染性刺激(自身或外来)触发的固有或适应性免疫回路引起的持续过度炎症而引起的组织损伤的广义术语。炎症易感性与遗传、表观遗传和环境因素有关。例如，由慢性自身免疫、同种免疫、过敏或自身炎症引起的疾病。食物不耐受引起的自身免疫疾病
基因易感个体对饮食成分的不适当免疫反应导致自身免疫反应。这些疾病应区别于独立于免疫反应的食物不耐受(例如，酶缺乏导致的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏综合征(例如，肠易激综合征)的功能紊乱。与食物过敏的主要区别在于饮食抗原引起的适应性免疫反应的类型;例如，腹腔疾病。人们越来越认识到，微生物直接或间接地调节耐受性控制炎症反应的过程。这些反应可能发生在屏障表面（例如，粘膜上皮）和周围（例如，血液和非肠道器官），并可能对宿主产生持久的影响。因此，微生物群的丰度，功能或解剖定位的失调可导致耐受性丧失，继而引起炎症和免疫介导的病理学发展。最近的见解突出了宿主与微生物群之间异常的相互作用如何对免疫介导疾病的发展和解决产生病理影响。微生物群对免疫介导疾病的影响超出了微生物自然定植的屏障表面（即肠道，皮肤，肺和其他粘膜表面）的范围，进而影响了诸如肝，肾，关节等非屏障器官的疾病。关节，肺，眼睛和大脑。特别是，在非肠道疾病方面取得了许多最新进展，这就是为什么本综述主要关注导致非肠道免疫介导的疾病的宿主与微生物群的相互作用。例如，由于微生物群表达自身抗原序列或由于微生物群依赖性翻译后修饰增加了自身抗原的免疫原性，自身抗原的耐受性会被破坏。在细胞水平上，免疫细胞从肠道向非肠道组织的迁移可能取决于微生物群。此外，某些肠道共鸣可转移到肠道外，导致与非肠道组织中免疫细胞的异常相互作用，并破坏耐受性。这些和其他例子正在改变我们对宿主-微生物群关系如何影响免疫介导疾病的理解的范式。本综述从宿主-微生物群免疫相互作用的进化概述开始，探讨了当前对于微生物群如何促进免疫介导疾病的发展，维持，恶化和解决的认识。这些机制对未来围绕微生物组的预防和治疗方法具有影响，在本文中也着重指出。针对病原体的宿主防御是一个基本的生物学过程。原始防御反应依赖于种系编码的模式识别受体（如Toll样受体（TLR））来识别和响应保守的微生物模式，例如脂多糖（LPS）；这些系统是先天免疫力的组成部分。随着多细胞真核生物的进化，选择性压力推动了次级反应的发展，该次级反应通过体细胞重组和突变在理论上可以识别任何形式的非自我，这些系统统称为适应性免疫。在脊椎动物中，先天性和适应性免疫反应相互交流，目的是识别和消除非自我，同时将对自我的损害降至最低。随着后生动物免疫系统的发展，对有益菌群的耐受性使该系统产生了反选择压力。经过数千年的选择和反选择，后生动物已经进化出高度专业化的系统，可以进行非自我识别，消除病原体和耐受有益微生物。间接证据表明，现代社会中免疫介导疾病的增加与宿主与其微生物群之间稳态的破坏有关。微生物群有助于消化，代谢，器官发育以及免疫细胞和神经分化，支持了与宿主生理学的古老进化联系。某些微生物群，例如Alcaligenesspp.栖息在小鼠的派氏结，在非人类灵长类动物和人类种以诱导免疫成分（大多数分泌型IgA）来支持其在上皮屏障之外的定植。Alcaligenesspp.和其他淋巴组织残留细菌通过诱导组织保护因子促进共生。其他诸如鼠分节丝状细菌（SFB）则直接附着在小肠的上皮细胞上，诱导胃肠道免疫发展和针对病原体的宿主保护性免疫。在小鼠中，已经证明，共生细菌还被树突状细胞携带到肠系膜淋巴结（MLN），在那里它们局部诱导宿主保护性免疫应答。因此，宿主－菌群的共同进化导致了在MLNs中直接的肠道免疫相互作用，这些相互作用通过先天性和适应性免疫反应促进共生。然而，大多数微生物群生活在粘液外层，并通过代谢产物，与微生物相关的分子模式（MAMPs）和抗原促进免疫发展和功能。任何这些共同进化的过程的破坏或失调都会导致炎症和免疫介导的疾病。最后，抗生素的出现和卫生条件的提高，改变了人类与外源和共生微生物的接触方式。在过去的几十年中，宿主与微生物相互作用的这种变化与免疫介导疾病的发病率上升之间存在联系。这种联系被称为“卫生假说”，将发达国家过去几十年来免疫介导的疾病的迅速增加与宿主微生物多样性的减少以及病原体（包括寄生虫）的消除联系起来，尤其是在生命早期。对卫生学假说的支持来自以下观察结果：在新生儿期减少微生物暴露（在人群中）或无菌状态（在动物中）会在以后的生活中引发过敏性和自身免疫性疾病。尽管仍然缺乏关于人类的有力证据，但动物研究表明，带有微生物群的新生儿定植有助于先天性和适应性免疫发育，从而影响生命后期的炎症控制。因此，卫生假说将早期生命与微生物群的相互作用以及免疫介导的疾病（如过敏症和自身免疫）联系起来。2.肠屏障和其他的防火墙
防止对微生物群过度免疫反应的最明显方法是维持上皮屏障。然而，屏障需要选择性地渗透以允许营养物质进入宿主，并使有益微生物与免疫细胞相互作用以使其成熟和分化。粘膜屏障仅包含单层上皮细胞，但它被厚厚的粘液层和各种其他物理的（例如蠕动）和生化手段（例如分泌型IgA，抗菌肽的话，像α防御素和C型凝集素，和溶菌酶）隔离保护着。屏障功能的调控通过严格复杂的细胞生物学过程得以维持的。多种微生物信号可部分地通过先天性和适应性免疫信号促进肠稳态，屏障完整性和免疫成熟。例如，必须通过TLR途径激活滋补微生物，以维持肠道屏障的稳态并保护小鼠免受微生物群依赖的结肠炎。同样，通过胞内先天免疫传感器的另一个家族，即核苷酸结合的寡聚化域（NOD）样受体（如NOD1）对于鼠源肠相关淋巴组织的成熟和维持是必不可少的。此外，与小鼠肠道上皮细胞的共生相互作用诱导了诸如血清淀粉样蛋白A等因子，这些因子是肠道T辅助细胞17（TH17）细胞适应性免疫发展所必需的。然而，另一个影响适应性免疫成熟的共生例子是微生物群来源的短链脂肪酸（SCFAs）促进抗炎环境诱导Treg细胞并促进小鼠内稳态。适应性调节机制的丧失，屏障功能障碍或先天性免疫缺陷都会导致免疫介导的肠道疾病。肠屏障的宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物群旺盛的免疫反应的可能性，从而促进了炎症性肠病（IBD）。同样，在这种情况下，可能会对饮食成分产生异常反应，从而引起食物过敏和腹腔疾病。导致这种屏障完整性破坏的宿主－菌群相互作用尚待确定。针对肠道共生体的先天性和适应性免疫反应也可能在肠道外部器官中发生。解剖学与肠道连接的器官（特别是胰腺和肝脏）最有可能直接受到肠道菌群及其产物的影响。从原始肠的胰腺解剖学发展导致腹膜后定位和与肠腔的功能性连接。这使得胰腺特别容易受到肠道微生物移位的影响，在模型中从而促进1型糖尿病（T1D）和自身免疫性胰腺炎。同样，肝脏和胆管系统在解剖学上都源自原始肠管，因此容易直接受到微生物群的影响。突破了容易受到肠道微生物免疫刺激的肠道上皮，血管或淋巴屏障之后，肝脏和MLNs都充当了“防火墙” 。因此，在解剖学上连接到肠道的器官，特别是胰腺和肝脏，可能会受到微生物群依赖性自身免疫的影响，并在各种非肠道器官中充当全身性自身免疫疾病的放大器。最近肠-肝轴在免疫病理学中的作用是很突出的，肠上皮屏障破坏的实例导致了肝和全身性免疫病理学。这些包括Enterococcusgallinarum从小鼠小肠转移到MLNs，肝脏，以及随着时间的推移到脾脏以及通过各种机制驱动器官特异性和全身性自身免疫（图1）。图1 Enterococcus gallinarum的易位通过多种机制促进器官特异性和全身性自身免疫
微生物群与免疫介导疾病之间存在着多种联系。在多种不相关的免疫介导疾病中，相同的病理细菌可能由于自身免疫过程中共同的免疫通路受到影响而引发炎症反应。一个自身免疫性病程(E. gallinarum)的例子和它如何导致打破免疫耐受的描述。显示的是鞭毛细菌含有DNA、RNA、噬菌体和代谢物，它们能在进入内脏器官时介导宿主的某些作用。转位到肝脏促进与自身免疫性肝病(自身免疫性肝炎和溃疡性大肠杆菌相关的原发性硬化性胆管炎)相关的器官特异性炎症。此外，自身抗原(β-2糖蛋白I (β-2GPI)和内源性逆转录病毒(ERV) gp70)的诱导和先天免疫刺激(例如浆细胞样树突状细胞(pDCs))促进系统性自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征)。类似地，在次级淋巴样器官中，通过直接与抗原呈递细胞或代谢产物(如芳香化合物受体(AhR)配体(可能还有ATP))相互作用诱导T辅助因子17 (TH17)和T滤泡辅助因子(TFH)细胞，可促进系统和器官特异性自身免疫。交叉反应，如其他共生体细菌(见正文)和表位的蔓延，可能有助于E. gallinarum易位诱导的RNA和双链DNA (dsDNA)自身抗体。屏障渗漏是由E. gallinarum通过未明确的途径引起的，这可能涉及toll样受体7 (TLR7)的触发，一种最近被证明改变屏障功能的受体。E. gallinarum定植下调了小肠内的紧密连接蛋白 (occludin, junctional adhesion molecule-A(JAM-A)和claudins)。最后，某些 E. gallinarum菌株也具有抗肿瘤活性，这与通过鞭毛蛋白触发的TLR5有关。这种细菌在人体内易位的证据由系统性红斑狼疮（SLE）和自身免疫性肝炎的个体的肝活检中存在E.gallinarum DNA来支持证明并且在人的原代肝细胞中的E. gallinarum激活的类似途径与鼠相似。影响人类自身免疫性疾病的细菌易位的进一步支持来自人类类器官和鼠类致生菌的研究，该研究利用了溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者的粪便样本。在这种情况下，人类肺炎Klebsiellapneumoniae分离株显示出与其他人类致病菌的协同作用，以促进无菌小鼠的PSC。肺炎Klebsiellapneumoniae会破坏人类类器官的上皮屏障，并转移到小鼠的肠屏障之外，从而驱动TH17炎症反应。有趣的是，这项研究还鉴定了E. gallinarum是一种人类肠道易位病原体，它支持以下的观点：这些易位细菌通过诱导致病性TH17细胞协同促进自身免疫性肝病，例如自身免疫性肝炎和PSC，从而有助于肝胆损伤。自身免疫的系统性蔓延到未被易位病原体定植的器官可能是由免疫复合物以及与内源性逆转录病毒（ERVs）的相互作用介导的（下文进一步讨论）。此外，在移植物抗宿主病模型中，肠道细菌易位也可影响同种免疫（专栏2），这可以通过肠道菌群来源的SCFAs减轻。重要的是，宿主-肠道微生物群的相互作用不仅限于肠-肝轴，还可能影响其他器官系统，例如神经系统。肠道菌群的系统性影响通过所谓的肠-脑轴传达至中枢神经系统，这可以影响动物的宿主功能等基本功能。肠道微生物的作用是由微生物代谢产物，神经递质以及免疫和神经元信号传导介导的，但是尚未发现活菌向大脑的转移。这个过程将需要突破肠道和大脑的障碍。有趣的是，血脑屏障与小鼠的肠屏障具有结构和功能上的相似性，影响肠屏障功能的微生物代谢产物也会改变鼠的血脑屏障。这些过程可能影响小胶质细胞的发育和功能，并影响神经免疫炎症和自身免疫。影响这些系统的确切微生物和代谢产物定义不清，与人类的关联研究也很少。但是，新兴机制将在下面进一步讨论。3.口腔菌
口腔是另一个黏膜部位，携带着多种依赖性微生物群。众所周知，定居在此部位的共生生物会造成口腔健康和炎症。例如，口腔疾病会导致TH17介导的牙周炎症和骨质流失。此外，口腔微生物群也与全身性炎症性疾病有关。在人类风湿病中，一个广为研究的例子是Aggregatibacteractinomycetemcomitans，它是一种通过毒素促进类风湿性关节炎中自身抗原瓜氨酸化的口服药物。Porphyromonasgingivalis，一种在牙周炎中已确立的病原体，也与类风湿性关节炎有关，并且牙齿和关节破坏之间的相似性提示了在侵蚀性类风湿性关节炎中具有致病作用。有趣的是，尽管数量很少，但是口服共生生物也可以在健康个体中定居于人的胃肠道。但是，包括Fusobacteriaceae科和Veillonellaceae科在内的许多口腔菌在患有溃疡性结肠炎，PSC，长期质子泵抑制剂的胃食管反流病，酒精中毒和IBD的患者等一些疾病患者的粪便微生物中含量增加。利用来自克罗恩氏病个体的唾液微生物群和唾液来源的肺炎K.pneumoniae的分离株进行的无菌动物的研究中足以诱发严重的粘膜炎症反应。类似地，Actinomycesmassiliensis，一种表达人类红斑狼疮自身抗原Ro6的菌（在接下来被讨论），在患有SLE的个体中被转移到肠道。因此，肠道中某些口腔粘膜的不当定植可能会导致或触发自身免疫。4.皮肤菌
广泛的流行病学证据表明，在特应性疾病（如特应性皮炎和哮喘）的发展过程中，微生物群失调。所有的屏障表面，特别是皮肤，都具有局部的生态位，这些生态位具有独特的细菌群落，因此可能影响局部和全身的免疫反应。出生时，皮肤屏障主要由Treg细胞控制并且需要暴露于共生体才能培养对这些微生物的耐受性。鼠记忆性Treg细胞优先聚集在毛囊中，这是富含脂质的厌氧菌的定植部位，而Treg细胞的积累取决于毛囊的发育和暴露的共生体。类似于暴露共生体后持续产生的皮肤Treg细胞，与皮肤病理细菌和病原体的相互作用可以促进类似的皮肤驻留效应记忆种群。这些事件可能会形成区域“经验图”，显示一生中暴露微生物和环境抗原。区域性营养不良可能部分解释炎症性皮疹（如特应性皮炎）的特征性解剖分布。这种区域性“记忆”也可能存在于粘膜部位，例如肺部，但目前尚未得到充分研究。观察发现，早期生活于人体皮肤微生物群的相互作用的重要性通过观察新生儿窗口期皮肤营养不良得到证明，如发生在否妇产后的最初几周，这与以后生活中过敏和炎症反应的风险增加有关。生命早期暴露于保护性皮肤病如表皮葡萄球菌会引发致耐受性的Treg细胞，并导致特定病灶的皮肤驻留记忆和效应T细胞，它们也促进先天微生物防御和伤口愈合。组织特异性Treg细胞功能的缺失导致TH2细胞介导的伤口愈合途径的组成性活化，从而导致小鼠特应性皮炎样表型，其特征是皮肤中的IL-5，IL-13和嗜酸性粒细胞过多，并通过机械地将卫生假说与人类特应性皮炎中TH2激活异常联系起来。保护性人类共生体如表皮葡萄球菌缺乏皮肤定植进一步与金黄色葡萄球菌的生长有关，这加剧了特应性皮炎的皮肤炎症。特应性皮炎的特征是遗传性皮肤屏障缺陷，其导致微生物营养不良和金黄色葡萄球菌过度生长。而且，葡萄球菌的不同物种和菌株之间存在直接竞争。因此，葡萄球菌属菌种失调似乎是特应性皮炎中皮肤屏障受损的原因和结果。通过跨皮肤屏障转移到表皮下隔室的微生物触发炎症的概念已被最低限度的研究但可能促进特应性皮炎。特应性皮炎主要与TH2表型有关，尽管某些人还患有TH17细胞介导的炎症，特别是患有早发性小儿特应性皮炎和IgE水平高的人。尽管酵母共生的Malassezia spp.在特应性皮炎中的作用存在争议。 Malasseziaspp.定植受TH17细胞免疫调节，发现患有特应性皮炎的个体的记忆性CD4+ T细胞对于Malasseziaspp.具有更多的应答，CCR6 +群体产生IL-17，CCR6–群体产生IL-4和IL-5。共生的Malassezia spp.在其他炎症性皮肤病（例如脂溢性皮炎）中具有已知的作用，但也可能导致一部分特应性皮炎人的发炎。最近的工作也通过易感性个体中的抗原交叉反应揭示了皮肤共生体在自身免疫性疾病（如SLE）中的作用。患有SLE和Sjögren综合征的人通常会产生针对进化上保守的RNA结合蛋白Ro60的抗体，也称为Sjögren's综合征相关抗原A。由于其在整个物种中的进化保守性，包括人皮肤共生Pseudopropionibacteriumpropionicum（以前称为Propionibacteriumpropionicum）在内的多种流行共生体都表达了与人Ro60具有高度序列同源性的Ro60直向同源物。抗Ro60阳性狼疮患者的血清免疫沉淀了共生Ro60核糖核蛋白，而人类狼疮T细胞克隆则与人共生Ro60肽和蛋白质发生了反应。产生Ro60的肠道共生体定植于无菌小鼠中发展了T和B细胞Ro60反应性的类似狼疮肾炎的肾小球免疫复合物沉积。因此，与主要自身抗原的共生直系同源物交叉反应性诱导并维持全身性自身免疫。鉴于P.propionicum的分布与在这种情况下看到的皮疹的分布相似，P.propionicum在亚急性皮肤性红斑狼疮个体的皮肤活检组织中富集，因此该过程也可能驱动局部自身免疫炎症，如在亚急性皮肤性红斑狼疮中所见。同样，在其他局部皮肤微环境中对共生体的自身免疫反应可以解释在多种皮肤疾病中出现的典型皮疹。肠-皮肤轴也可能有助于皮肤自身免疫。白癜风是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，可导致皮肤黑素细胞减少和随后的色素丢失。在白癜风的小鼠模型中，观察到口服抗生素氨苄西林（而非新霉素）的治疗会加速皮肤和毛发脱色的开始和扩展，这表明特定肠道细菌群落的改变会影响疾病的活动。抗生素对皮肤微生物没有什么影响，但是改变了肠道微生物并减少了皮肤中的T细胞数量。同样，新生儿口服抗生素可通过增加产生皮肤IL-22的γδ+ T细胞促进鼠模型中的牛皮癣。这些研究支持肠道菌群在皮肤炎性疾病中的作用。皮肤-肠轴似乎也具有生物学上的相关性。在先天性免疫刺激（使用TLR7激动剂咪喹莫特）诱导的皮肤牛皮癣样炎症模型中，与没有皮肤炎症的对照动物相比，肠道的化学刺激导致了结肠炎加重。然而，尚不清楚对肠道的影响是否可能是由于动物将咪喹莫特从皮肤上舔下来引起的。如果将来的对照研究支持这些发现，则表明不仅存在肠道-皮肤轴，而且肠道与皮肤之间也存在交流。另外，机械性皮肤损伤易导致小鼠胃肠肥大细胞扩增也支持了这一范例。5.呼吸菌群和肠-肺轴
肺血-空气屏障和微生物群落定植也涉及免疫介导的疾病。新生小鼠暴露于屋尘螨过敏原后，会增多气道嗜酸性粒细胞，释放出TH2细胞因子，随着肺中细菌负荷的增加而减弱。在另一种过敏性哮喘模型中，无菌小鼠的肺中不变自然杀伤性T细胞水平也会升高，从而产生TH2细胞因子IL-4和IL-13，以应对雾化的卵白蛋白产生。新生小鼠中微生物菌群定植可以逆转过敏反应，而成年小鼠则不能。因此，气道高反应性与TH2细胞偏倚，类似于过敏性哮喘，是在出生时最强，并且由于暴露于不同的区域微生物时而减弱。先天性TH2细胞偏倚的原因尚不清楚，但可能与我们的进化历史有关，TH2细胞反应对于保护机体免受寄生虫和有害环境物质的侵袭以及组织修复都是至关重要的。除了抑制TH2细胞反应外，儿童早期的健康共生呼吸菌群还可以抵抗病毒感染，这是过敏性哮喘发展的另一个危险因素。肠-肺轴是使微生物群影响免疫介导疾病的另一种机制。肠道菌群失调与哮喘风险相关，并且在患有小船风险的婴儿的肠道中，在新生鼠定植的群落减少可以保护小鼠免受卵蛋白诱导的过敏性哮喘。在肠道中已经广泛研究了肠道微生物代谢产物（特别是纤维发酵的SCFAs）的保护作用。肠道菌群衍生的代谢产物也影响远处的器官，包括肺部，可通过降低TH2细胞因子的水平和增加Treg细胞的数量来保护宿主免受哮喘的侵害。此外，小鼠母体饮食中的SCFAs已显示出对后代过敏性气道疾病的保护作用，部分原因是胎儿肺中基因表达的改变。关联的人体研究与小鼠模型中的这些发现一致：粪便中丁酸水平最高的1岁儿童在3-6岁时发生过敏性疾病的风险显著降低。尽管尚未将肠道微生物直接转移到肺中与哮喘相联系，但由于拟杆菌和肠球菌的转移这在机械上可能是合理的。在脓毒症的背景下，已经观察到从下消化道到肺的变化。肠道寄生虫感染是另一种通过诱导TH2细胞和IgE引起的肠-肺轴的潜在介质，可以部分解释在蠕虫接触率低的发达国家中的特应性疾病的高发生率的原因。仅儿童期钩虫感染与哮喘未来发展的让步比为0.5（即概率降低一半）。此外，重组钩虫抗炎蛋白2的给药可通过诱导Treg细胞保护卵白蛋白诱导的气道高反应性。除了直接的免疫激活，鼠蠕虫感染似乎还会通过改变肠道菌群来进一步影响哮喘的风险，从而导致SCFAs产生和肺Treg细胞的增加。关联研究表明，蠕虫感染可促进肠道细菌的多样性，从而保护人类免受哮喘的侵害。因此，特应性疾病的卫生假说可能与保护性定植和感染有关，它们介导了局部和远处组织中的免疫-微生物相互作用。6.基因，环境和菌群
6.1 基因和菌群的相互作用
免疫介导的疾病通常是多因素的，并且遵循多步发病机制（图2）。图2 系统性红斑狼疮和1型糖尿病的多步发病机制，微生物作为起始和传播因子参与的范例
遗传学是慢性免疫介导的疾病基础，但是环境表型和菌群失调是渗透性疾病表型所必需的。明确的宿主遗传关联已在人类自身免疫中得到了表征，最显著的是人类白细胞抗原（HLA）多态性，还包括先天性和适应性免疫途径中的其他基因。对支持双重研究和无症状携带者的风险基因变异的疾病穿透性外显率需要其他因素。当在小鼠中进行测试时，只有极少的中枢耐受性缺陷被认为与微生物群或环境信号无关。然而，人类单基因表型的严重性和临床异质性很可能也受到微生物群的调节。多基因疾病总是被微生物群修饰。先天或适应性免疫基因功能的改变导致依赖于微生物群的动物模型中炎症表型的出现。例如，肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的蛋白3（TNFAIP3，编码蛋白A20）或自噬相关基因ATG16L1，IBD风险因素和先天性炎症的重要调节子对结肠炎的易感性被证明受肠道菌群的影响。同样，携带自身免疫易感性主要组织相容性复合体（MHC）单倍型（例如HLA-B27）仅在用有微生物群的啮齿动物模型中导致了肠道和关节炎性疾病。相反，某些MHC多态性可以选择免疫介导疾病中的保护性微生物群。此外，TLR7途径或ATP门控的阳离子通道P2X7受体的遗传改变会影响宿主免疫力和肠屏障功能，从而增加了对微生物易位和自身免疫的敏感性。这些仅是示例，以说明在微生物群的环境中遗传风险因素易导致免疫疾病的各种情况。6.2 环境影响自免疫和菌群
药物，特别是抗生素，是作为一种明显“环境”因素来显著影响人类微生物组。众所周知，抗生素分别影响自身免疫和过敏性疾病模型的发生率或严重性。在人类中，趣闻的研究表明，某些抗生素可能会产生类似的效果。重要的是，有一些众所周知的例子，其中非抗生素药物通过肠道菌群影响免疫介导的疾病。例如，柳氮磺吡啶是一种前药，在风湿性疾病中发挥免疫调节作用之前，需要先由肠道微生物组激活。在许多其他药物中，这种转化最近已被映射到人类微生物组。此外，肠道菌群会产生竞争性代谢产物，从而影响醋氨酚（也称为对乙酰氨基酚）的肝代谢，对乙酰氨基酚是广泛用于各种炎症性发热疾病的辅助药物。其他药物具有已知的抗菌活性，但通常用于全身性自身免疫疾病，最著名的是羟氯喹，一种抗疟疾药物。尚不清楚该药物是否通过其对细菌或真菌微生物群的抗微生物作用而部分地作用于宿主，但是鉴于其已知的作用方式，这是可能的。除药物外，饮食也是重要的环境变量，广泛影响免疫系统和微生物群。日粮中纤维，色氨酸或脂肪酸含量的变化可通过多种机制调节免疫介导的疾病。低膳食纤维与微生物群减少有关，微生物群能够将膳食纤维发酵成SCFAs，从而通过G蛋白偶联受体介导致耐受性机制。相反，在各种模型中，膳食纤维的增加与SCFAs产生的增加相关，从而导致调节性免疫反应以及针对过敏反应和炎症的保护。此外，饮食敏感的乳酸杆菌菌种可以保护神经炎症（如下所述），但也可以通过I型干扰素反应促进炎症和抗病毒免疫，从而根据I型干扰素的作用调节自身免疫性疾病，例如，促进SLE或改善动物模型中的多发性硬化症。在易患狼疮的宿主中，致病性Lactobacillusreuteri菌株被高抗性淀粉饮食所抑制，该饮食被发酵成SCFAs，从而限制了Lactobacillusreuteri的生长并降低肠道通透性。尽管纤维和相关的SCFAs已成为免疫介导疾病中宿主与微生物群落相互作用的主要焦点，但其他饮食成分对微生物群落的影响仍需进一步研究。例如，盐是影响免疫过程的意想不到的食品添加剂。氯化钠通过一种称为血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）的离子通道激活激酶增加了与TH17细胞介导的自身免疫的诱导相联系。重要的是，饮食中的盐已显示出通过肠道菌群对宿主起作用，特别是通过减少小鼠中的鼠源乳酸杆菌，进而促进TH17细胞的诱导并加剧模型的多发性硬化症。化学或物理环境因素对宿主-微生物群落相互作用的影响也已进行了最低限度的研究。例如，由于紫外线（UV）会改变抗菌肽，因此阳光照射可能具有多效性。另外，紫外线可能直接作用于皮肤微生物。有趣的是，由人类皮肤共生的P. propionicum表达的人类狼疮相关自身抗原Ro60的直向同源物传达了对环境细菌的辐射抵抗力。 P. propionicum在亚急性皮肤狼疮病变中是丰富的，并显示出与抗人Ro60呈交叉反应的T细胞克隆和自身抗体的反应性。因此，紫外线辐射可选择皮肤上的抗辐射病原体，从而增加遗传易感人群皮肤自身免疫的可能性。吸烟与紫外线相似，对宿主和微生物群都有多效性。与类风湿性关节炎有关的一个特殊例子是，吸烟的瓜氨酸可以使类风湿性关节炎的自身抗原产生，如上文所述，口服病原性A.actinomycetemcomitans也促进了这一过程。尚不清楚吸烟引起的呼吸微生物群是否会导致类风湿关节炎的发病机制。卫生和生活方式的差异会影响微生物群的组成，进而改变自身免疫性和特应性。地理上相近但文化差异的国家芬兰和爱沙尼亚（T1D发生率较高）与俄罗斯（T1D发生率较低）相比，T1D发生率差异就是最好的例证。 LPS的差异，特别是拟杆菌（Bacteroides spp） LPS与大肠杆菌LPS在机械上与自身免疫性糖尿病的外显力的显著差异相关。与拟杆菌属相比，在俄罗斯儿童中普遍存在的大肠杆菌LPS强烈激活先天免疫。大肠杆菌LPS在芬兰和爱沙尼亚儿童中是丰富的，被认为可以促进耐受性并预防自身免疫。最近显示，在卫生和微生物群方面存在类似的地区差异，可以隔离与哮喘防护，符合卫生学假设。
最后，应注意，除这些环境因素外，性激素还可影响肠道菌群，从而影响自身免疫。从同一小鼠品系的雄性小鼠中获得微生物群的具有自身免疫倾向的雌性无菌小鼠，可保护其不进展为胰岛细胞自身免疫。仍然需要大量了解，特定微生物群如何影响鼠类自身免疫的一种可能性是通过适度提高血液中的睾丸激素水平，进而影响免疫反应，但不影响女性的生殖发育和健康。最终，环境因素，性激素和微生物群之间的联系仍有待在精心设计的涉及免疫介导疾病的个体的纵向研究中进行评估。7.菌群和免疫耐受
正如前面章节所总结的，遗传学、表观遗传学和环境因素导致免疫失调和外周耐受性的破坏，从而导致对微生物群和菌群失调的异常免疫反应。这些影响可能发生在幼儿时期，也可能在青春期后的荷尔蒙变化期间触发，那时许多免疫介导的疾病都出现。根据卫生假设，一个不正常的微生物群也可能遗传给后代，并可能导致免疫介导疾病的迅速增加。重要的是,菌群失调本身通过各种机制教唆特异表达免疫反应,包括辅助T细胞偏态,旁位激活,抗原决定部位蔓延,交叉反应性和双T细胞受体(TCR)刺激(图3),图3 在免疫性疾病的发病机制中，病理生物与宿主的免疫相互作用
图3说明：自身免疫性疾病分为肠相关疾病、非肠相关疾病和免疫特权疾病。非细菌触发、过敏或异基因炎症性疾病以及有益共生体的丢失未被显示。与肠道相关的器官是肝脏，肝脏直接由血液和肠道微生物代谢产物通过门静脉提供，胰腺则接受来自gut的淋巴引流。宿主菌群的相互作用被几个屏障隔开，即肠上皮屏障、肠淋巴屏障(GLB)、肠血管屏障(GVB)、血脑屏障(BBB)和血视网膜屏障(BRB)，后两者导致了大脑和眼睛的免疫优势地位。其机制包括细菌易位、先天免疫激活、T辅助细胞偏态、与自身抗原的交叉反应和翻译后修饰，以及双T细胞受体(TCRs)识别微生物抗原和自身抗原。没有显示的是表位扩散和旁位激活，这可能发生在所有情况下，当病理细胞转移到内部器官。a肠相关器官。Enterococcus gallinarum转移到肝脏可促进自身免疫性肝炎，并与Klebsiella pneumoniae 和Proteus mirabilis一起通过包括TH17分化在内的多种机制促进原发性硬化性胆管炎。肝芳基烃受体(AhR)和内源性逆转录病毒(ERV)的诱导也有助于系统性的抗ERV反应涉及鼠狼疮肾炎(一种非肠道相关器官)。在小鼠I型糖尿病中，Leptotrichia goodfellowii可与自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(IGRP)发生交叉反应。在小鼠I型糖尿病中，未定义的微生物群移位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的移位导致自身免疫性胰腺炎。b非肠相关器官。在系统性红斑狼疮模型中，E. gallinarum 和 Lactobacillus reuteri转移到肠系膜淋巴结(MLNs)、肝脏和脾脏，从而激活先天(浆细胞样树突状细胞(pDC))途径。E. gallinarum在红斑狼疮中还刺激T辅助滤泡(TFH)和自身抗体的产生。Ro60同源表达菌在狼疮中启动Ro60自身免疫反应;肠道中的Bacteroides thetaiotaomicron、口腔或肠道中的Actinomyces massiliensis and Corynebacterium amycolatum，可能导致红斑狼疮以外的干燥综合征，而Pseudopropionibacterium propionicum通过交叉反应导致亚急性皮肤红斑狼疮。瘤胃球菌在狼疮肾炎期间扩增，并能与狼疮中的双链DNA发生交叉反应。抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，也因E. gallinarum而加重，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。口腔的 Porphyromonas gingivalis, 结肠的 Prevotella copri和小肠分节丝状细菌 (SFB)均显示出TH17偏态性，均参与了类风湿关节炎的发病机制。同样，粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)导致克罗恩病相关的脊柱炎。在关节炎模型中，SFB还使CD4+ T细胞向TFH细胞偏态(未显示)，并通过携带双重TCRs的TH17细胞在同一模型中诱发间质性肺疾病。在类风湿关节炎中，瓜氨酸通过一种毒素生成系统自身抗原，这种毒素也能激活中性粒细胞。c免疫特权器官。Akkermansia muciniphila增强了多发性硬化的TH1反应，未定义的微生物群与GDP-L-fucose合成酶(一种神经炎性疾病的自身抗原)交叉反应。未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应识别光间受体视黄素结合蛋白(IRBP)，在自身免疫性葡萄膜炎中的一种自身抗原。B. dorei, Bacteroides dorei; LPS,脂多糖;TLR, toll样受体。表1 微生物群对非肠道自身免疫性疾病发生、繁殖和改善的影响
DNMT, DNA甲基转移酶;LPS,脂多糖;ND,不确定;SCFA,短链脂肪酸;SFB，分节丝状细菌。在这一节中,我们关注的是发生在自身免疫性疾病的免疫机制,尽管它们同样适用于过敏和同种免疫性疾病。此外，组织耐受性决定了一旦免疫耐受性被打破是否会导致器官损伤。TH1和TH17细胞反应贡献于炎症组织损伤。分别在病原体感染或组织损伤期间，对微生物群的稳态免疫反应可倾向于促炎或促修复。重要的是，研究表明，感染期间的细胞凋亡可导致TH17细胞自动反应。此外，某些共生体诱导粘膜T细胞向TH1和TH17分化，T滤泡辅助细胞或细胞毒性CD8+ T细胞促进易感宿主的免疫介导疾病。此外，根据共生体与肠道病原体诱导的细胞因子分泌谱，可以在功能上进一步分离某些辅助性T细胞亚群。例如，小鼠SFB在稳定状态下促进IL-10+非炎性TH17细胞，而小鼠肠道病原体Citrobacterrodentium在肠道感染过程中诱导干扰素- γ +炎性TH17细胞。值得注意的是，在稳态与炎症时被相同的共生体诱导，T辅助亚群的分化甚至可能是不同的。在体内稳态条件下，Akkermansiamuciniphila诱导小鼠T滤泡辅助细胞，在炎症条件下诱导TH17细胞。A. muciniphila在体外也能促进人TH1细胞偏态，并在多发性硬化的个体中富集。这些研究只突出支持了微生物群对辅助T细胞偏态影响的多种证据中的一种。7.2 旁位激活
病原体可以在感染过程中通过创造炎症环境，以不依赖抗原的方式激活自身反应的T淋巴细胞和B淋巴细胞，这一机制被称为旁位激活。类似的情况也可能发生在微生物群中促炎信号而不是致炎信号的病理细菌上。一些共生体衍生的MAMPs，如LPS、肽聚糖和其他尚未被定义的MAMPs，已被证明可以激活天然传感器核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体和TLRs，进而导致自身免疫性疾病和炎症性疾病。7.3 抗原决定部位蔓延
病毒和其他溶细胞感染可导致抗原释放、分子内和分子间表位扩散。在炎症条件下，如病毒感染或肠屏障功能改变，破坏组织的肠道微生物群也可能参与这一机制。例如，E.gallinarum从肠道转移到内脏，从而诱导自身对RNA和双链DNA的抗体，并促进自身对2-糖蛋白I和ERV抗原的免疫。自身抗原翻译后修饰是共生体促进多个表位靶向的另一机制，这在类风湿关节炎中瓜氨酸分泌自身抗原的口腔A.actinomycetemcomitans中显示了这一点。7.4 交叉反应性
交叉反应，通常在自体免疫中称为分子拟态，统计上极有可能是来自微生物的大量抗原。在具有适当MHC单倍型的宿主体内，交叉反应菌群的持续定植可能是针对肠道和远处器官的免疫介导疾病的连续触发器。在人类微生物群中编码的自身抗原的同源或非同源的模拟表位提供了交叉反应抗原，刺激从患者分离的自身反应T细胞和B细胞。与遗传或环境免疫过度激活一起，这些人类交叉反应的适应性免疫反应被证明介导了生物模型中的远端组织损伤。同样，与人类共生体抗原的交叉反应与flares影响非肠道器官有关。在这些情况下，特别是当淋巴细胞的肠道定位异常导致自身免疫反应的传播时，细菌易位对非肠道自身免疫可能不是必要的，但它很可能在肠道屏障完整性受损时起作用。7.5 双T细胞受体
携带TCRs的T细胞可以识别微生物抗原和自身抗原，这是肠道共生体在特定环境下触发自身免疫的另一种机制。在小鼠中，SFB诱导TH17细胞在遗传易发关节炎模型中反应，通过双TCR淋巴细胞增强自身免疫。人类共生体是否通过双TCR刺激导致人类自身免疫性疾病尚不清楚。在克罗恩病相关脊椎病患者的微生物群中，发现了IgA包覆的黏附侵袭性大肠杆菌，在同一生源性关节炎模型中促进了全身共生的抗原特异性TH17细胞和自身抗原特异性抗体。这些发现提示了双TCRs的淋巴细胞可能参与了自身免疫，但尚不清楚这种途径是通过这种机制激活淋巴细胞，还是通过上述更常见的交叉反应和旁位过程来激活淋巴细胞。8．概要和治疗途径
如前所述，新生儿的影响(例如，儿童时期的分娩方式和抗生素治疗)和青春期和衰老期间的激素变化会影响微生物群落，从而促进青春期和衰老的发生、随时间的免疫介导疾病的长期性和改善。某些肠道共生体的发展在这些变化可以降低肠道屏障功能通过粘液退化或IgA或增加肠道上皮通透性,其他对于促炎表型的偏态辅助T细胞分化,和提供的其他通过促炎的MAMPs和代谢物的刺激和旁位激活。这些事件导致对交叉反应的共生体抗原的反应增强，这些共生体抗原在其他方面是无害的，可在健康人群中广泛流行。此外，细菌易位进一步促进免疫激活，并根据易位菌株的不同，促进远处组织的自身免疫病理。所有这些机制可能协同作用，并涉及几个病程或多个有益微生物的损伤。此外，由于环境因素(如饮食、药物和感染)可能解释慢性免疫介导性疾病的起伏而引发的急性疾病病原体而不是共生体引发的急性疾病，一旦病原体被清除，疾病就会消退(表2)。表2 免疫介导的疾病及其与病原体和病理细菌的慢性定植的关系
所有这些因素都导致了慢性免疫介导性疾病的异质性，需要一种个性化的理解方法,诊断和治疗这些疾病。8.1 基于微生物群的个性化治疗
考虑到在一个遗传倾向的宿主中宿主微生物群相互作用的复杂性，针对微生物群的理想治疗是个性化。微生物谱分析和免疫介导性疾病患者的遗传图谱将有助于风险分层和选择可能受益于微生物靶向治疗的人群。粪便菌群移植和益生菌是相对地非特异性手段来提供有意的微生物组并且导致个体间的多样性反应。系统地识别微生物组中介导抗炎作用的小分子是更好的，并且正在迅速发展。除了开发细菌代谢物或细菌联盟的疗法外，抑制病理细菌以更有选择性地从微生物组中去除免疫源性触发器也很有吸引力。消除诸如关键病理因子等持续诱因可能会缓解某些个体的病情，或预防易感受试者的疾病发展。根据病理细菌的生理功能，这种干预可能对宿主的健康产生负面影响，也可能不会。因此，关键致病有机体切除的概念代表了个体化医疗的极端，并要求初步确定正确的患者队列。一个类比是针对单基因疾病的靶向基因疗法。几个个性化的基于微生物的方法是被设想的并在下面进行讨论。8.2 微生物靶向的抗生素
动物研究表明，使用传统抗生素改善或预防免疫介导疾病的益处。涉及传统抗生素的罕见人类案例研究也存在。更有选择性的抗生素，以避免针对旁位群落以及发展新的行动机制来防止抗生素的耐药性是可取的。然而，即使是有针对性地清除病原微生物，也有可能通过间接改变微生物生态系统而产生意想不到的后果。需要做更多的工作来开发更有选择性的抗生素或替代方法，例如原位微生物群落工程。8.3 拮抗pathobionts的疫苗接种
卫生保健，延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于病理细菌在疫苗接种中作为感染因子具有相似的靶点，这一方法可能对微生物免疫介导的疾病有用。然而，消灭病理细菌带来的风险是，它们在其他疾病环境或健康宿主中发挥有益作用。然而，在动物模型中，对转移的鸡病虫肌肉注射疫苗在防止向内脏器官转移和全身自身免疫方面是安全有效的。考虑到肠道粘膜的耐受环境，口服疫苗可能更难以开发，但可以预见非易位共生体，如肠道中的交叉反应触发器，虽然应注意避免触发对交叉反应表位的反应。8.4 肠道菌群的饮食调节
在一个高度控制的环境中，饮食已被实验证明是一种可控制的方式，以恢复共生的小鼠肠道微生物群和抑制病理细菌的增长;然而，考虑到不同的饮食和个人反应，人类的饮食调节需要高度个性化的方法。具体的饮食方案在实践中可能很难坚持，但实验模型已经表明，通过改变免疫介导疾病的微生物群，饮食干预有明显的好处。从理论上讲，结合宿主遗传学和微生物对饮食的反应，应该能够为慢性免疫介导疾病的患者制定个性化的饮食方案，就像为代谢性疾病患者制定的饮食方案一样。饮食作为一种治疗方式，由于人类研究的数量有限，以及在调节治疗反应中涉及的因素的复杂性，仍远未被应用于实践。如上所述，各种饮食代谢产物和对饮食敏感的微生物衍生分子改变了过敏性、神经炎、风湿病和器官特异性自身免疫性疾病在动物模型中的严重程度。饮食可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主效应。饮食还可以加强肠道屏障，从而改善微生物群和宿主之间的界面。在饮食菌群与宿主相互作用这一复杂领域，需要进一步的机理研究。此外，还必须评估病人群中肠道菌群的个性化膳食调节的有效性，这些病人将根据其微生物群落结构做出反应。此外，饮食引起的肠道微生物群重组是否持续，是否具有持久的宿主效应也应加以解决。在健康的人体内，肠道菌群的组成很容易因饮食的改变而改变，但一旦饮食中断，肠道菌群又恢复到原来的结构。有趣的是，饮食不仅会迅速影响人体肠道细菌，还会影响肠道中的virome，这可能也与饮食如何影响免疫介导疾病有关。总的来说，一个特定宿主中饮食微生物群相互作用的复杂性和个体间差异，使得针对免疫介导疾病制定特定的饮食方案成为一项挑战。然而，对于寻求通过肠道菌群来改变疾病的非药理学途径的个体来说，改变饮食仍然是一种具有吸引力的辅助疗法。8.5 噬菌体的靶向治疗
virome是由噬菌体主导的，它们与微生物群中的细菌共同进化。天然和合成噬菌体都可以代表一种高度靶向的方法，在免疫介导的疾病中耗尽病源，类似于耐抗生素病原体。例如，针对与IBD发病机制有关的肺炎K. pneumoniae的噬菌体目前正在接受生物技术公司的干预评估。酒精性肝病中对于肠球菌病的成功的噬菌体靶向最近在动物模型中得到证实。这一方法同样适用于其他与免疫介导疾病有关的肠球菌。它将遵循上文提到的个性化医疗保健模式，尤其适用于易患免疫介导性疾病的人，这些疾病被发现是由关键病理基因定植的免疫介导性疾病的个体中。人们也可以设想组合噬菌体疗法来处理涉及免疫介导疾病的几种不同菌株，如PSC(三种菌种协同作用: K. pneumoniae,Proteus mirabilis 和E.gallinarum)。与接种疫苗的方法类似，噬菌体疗法在理论上仍可能存在清除在不同环境下可能有益的菌株的风险。然而，这两种方法都比传统抗生素更适合使用，因为传统抗生素会导致多种脱靶效应。9 展望
9.1自身免疫中的真菌
在健康的人体中，肠道菌群，即共生真菌的群落，似乎没有微生物群中的细菌成分多样化，但仍然相当丰富。对IBD患者的研究一致显示总体真菌多样性下降和念珠菌物种过度生长。众所周知，克罗恩病患者会产生大量的抗酿酒酵母的抗体。这些抗体的目标是在许多但不是所有的真菌细胞壁中发现的甘露聚糖，酿酒酵母菌在无菌小鼠体内定植会加剧结肠炎。值得注意的是，检测真菌抗原的基因突变，如CARD9和CLEC7A，与IBD有关。此外，Malassezia restricta与Crohn s病患者的结肠黏膜相关，尤其是那些具有CARD9多态性的患者，而Malassezia restricta可通过CARD9信号加重小鼠的结肠炎。此外，在动物模型中，葡聚糖不仅引发克罗恩样疾病，还引发不同类型的自身免疫性关节炎;然而，真菌群落是否是这种MAMP的来源尚不清楚。虽然很少探索，真菌在皮肤或肺也可能是重要的。此外，肠道菌群失调在过敏性气道炎症中的作用的证据正在出现。这些研究支持真菌失调参与影响气道疾病的肠肺轴，一个公认的微生物的细菌成分轴。9.2 自身免疫中的病毒
人类拥有由单链RNA、双链RNA、单链DNA和双链DNA病毒组成的多种病毒。其中许多是噬菌体，但病毒也包括人类和动物病毒，以及ERVs和通常感染植物、古菌和真菌的病毒。考虑到病毒在宿主细胞内复制的内在需求，病毒能否真正被认为是共生体还有待理解,虽然,从多器官系统宿主的角度来看,病毒可以通过促进免疫发育影响组织架构和促进对癌症的免疫监视儿获益。有多种动物模型和相关的人类研究发现致病病毒在自身免疫中发挥作用。此外，早期和频繁接触呼吸道病毒病原体与人类哮喘的发展密切相关，尽管是否是病毒引发哮喘，还是TH2细胞偏态的免疫反应增加了对病毒感染的易感性仍存在争议。在微生物群的其他领域中，不同的病毒可能在保护或加剧免疫介导疾病方面有不同的作用，这取决于环境。9.3 Transkingdom 交互
来自微生物群内不同领域的物种并不是孤立地行动的。新出现的证据表明，细菌、病毒、真菌、古菌和真核生物(如蠕虫和原生动物)之间的直接和间接(即通过宿主免疫)转运相互作用。这可以解释不同人类宿主之间的许多差异。几项在小鼠身上进行的出色研究已经证明了肠道共生细菌促进或保护免受病毒感染的作用。这些相互作用可能超出短暂的病毒感染，影响慢性自身免疫性疾病和炎症性疾病。例如，在人类克罗恩病中发现的一种常见基因变异ATG16L1，只有在小鼠感染了鼠源的norovirus时，才在小鼠身上重现了类似克罗恩病的表现。鼠源的norovirus在IL -10缺乏时也会引起肠道炎症，但在野生鼠中不会。在这些模型中，病毒引起的肠道炎症依赖于细菌的存在。另一个基于两项不相关的研究发现，新出现的transkingdom与L.reuteri中的噬菌体有关。在一个TLR7转基因模型中，L. reuteri通过广泛增加浆细胞样树突状细胞和干扰素信号与系统性狼疮有关。如上所述，高抗性淀粉的饮食导致SCFAs的产生，抑制L. reuteri，保护小鼠免受疾病。从机制上讲，SCFAs介导的抑制可能是通过L. reuteri和其他乳酸菌对微生物来源的SCFAs产生的噬菌体所介导的。噬菌体的溶解周期可以反过来杀死宿主细菌，从而影响宿主的炎症。虽然这还有待正式评估，但在这种情况下，饮食细菌噬菌体相互作用可能在调节系统自身免疫中发挥作用。最后，另一种transkingdom相互作用源于ERVs在自身免疫中的潜在作用。ERVs和抗ERV自身反应性在狼疮和其他自身免疫性疾病的发病机制中都有涉及。在狼疮小鼠模型中，ERV糖蛋白gp70的表达导致免疫复合物沉积引起肾炎，而ERV沉积蛋白的减少与ERV在小鼠和人类狼疮中的表达升高有关。肠道E.gallinarum的转位可可诱导肝细胞ERVgp70表达。口服不可吸收的万古霉素可减少E. gallinarum，肝脏和血清中ERV gp70水平。万古霉素可同样降低抗ERV gp70抗体和免疫复合物的水平，从而降低肾炎狼疮的严重程度，而这种表现可在鼠中由ERV gp70免疫复合物介导。因此，肠道微生物与ERV的相互作用可能涉及到系统免疫反应，除了在淋巴瘤的背景下，这是一个很大程度上尚未探索的领域。在免疫介导的疾病中宿主菌群的相互作用越来越被了解。在这篇综述中，我们讨论了几种免疫介导疾病的一般机制，并探讨了相关的微生物靶向治疗方法。细胞机制，如跨屏障的pathobiont易位，促进作用于宿主细胞的分子机制，包括直接免疫激活、与自身抗原的交叉反应和修饰。然而，重要的是，宿主的遗传易感性、环境和各种定义不明确的微生物因素决定了哪些共生体在免疫介导疾病中发展为病理细菌。这种对环境的依赖有助于解释为什么有些细菌可能对一种疾病有益，但对另一种疾病有害，这与众所周知的宿主因子的类似例子 (例如，I型干扰素减轻多发性硬化症，而不是促进SLE)。最后，进化压力可能不仅导致了慢性疾病，这些疾病是由控制病原体的过程选择的 (例如，镰状细胞病和疟疾抗性)，而且还导致了由于试图控制共生体而导致的非传染性疾病。允许共生体越过屏障进入宿主可能具有进化上的益处(例如宿主防御)。这是一个值得进一步探索的有趣问题，因为在预设的宿主中宿主微生物群相互作用的病理结果变得更加明确。
