前言
在抗肿瘤药物研发时，为了对比受试药的疗效，必须设置阳性对照组，即通常是给予疾病模型动物已知应该有效的药物或者其他有效因素的处理；如已知阿霉素对乳腺癌肿瘤生长有抑制作用，因此我们可以选用阿霉素作为阳性对照，来判断此受试药物的治疗效果。那么对于这种已经广泛用于临床的药物，在动物实验中给药剂量如何确定，本期就一起看看！
一般来说的思路是这样的：
对于某些常见的阳性药物，我们可以在很多文章中查到它的给药剂量作为参考；
但是对于一些查不到参考文献或者参考文献中的用量不一时，可以根据已查到的药品的临床用量或者其他种属动物的剂量，进行剂量换算。
下面以常见抗肿瘤药物环磷酰胺和卡铂为例，教大家1min掌握剂量换算新技能。
一、首先看看如何查找已上市的药物在临床上用量？以下几种方法供大家参考
1. 药品说明书（最直接最准确的方式）
研究者可以通过百度、谷歌等搜索引擎进行检索，也可以通过购买该药品或者求助临床医生获知相关信息。
2. 《临床实用药物手册（第三版》[1]
陆凤翔老师或者刘华钢老师主编的《临床实用药物手册（第三版）》是一本很好的参考书，书中根据药物的临床用途进行了系统的分类，关于药物的用法用量都进行了详细的描述。
3. Clinical Trials等临床试验数据库
为了增加临床试验信息的透明度、减少偏倚，保障临床试验质量、增加试验过程的规范性和试验结果的可信度，临床试验实施前需要在公共数据库公开试验设计信息，并跟踪和报告试验结果。因此，研究者可以通过临床试验数据库获得药品的相关用量信息。目前，国际上重要的临床试验注册机构有ClinicalTrials.gov、英国国立研究注册库(NRR)、世界卫生组织临床试验注册平台(ICTRP) 等[2]。
4. 国家食品药品监督管理局
研究者可以在国家食品药品监督管理局的官网上进行检索，查找药品进行临床试验时的《研究者手册》进行参考（仅有部分药品可以查到）。
举例：如下是我们根据第二种方法查到的环磷酰胺和卡铂的药品相关信息：
1. 环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：
【作用与用途】环磷酰胺是广泛应用的抗癌药物之一，治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤文瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等都有明显疗效。目前环磷酰胺多与其他抗癌药级成联合化疗用于临床治疗。
【用法】静注：400-2000 mg/次，缓慢注射，每3周1次，总量4-6克为一疗程；口服：用于静注有困难者，一般50 mg，每日2-3次或每日3mg/kg，总量10-15 g。
【制剂】粉针剂：200 mg；片剂：50 mg。
2. 卡铂（Carboplatin,CBP）：
【作用与用途】本品为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性。主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等；可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等；也可用于消化系统肿瘤、肝癌等及放射增效治疗。
【用法】静注：成人每日1次，每次100 mg加于5%葡萄糖注射液500 ml内滴注，连用5天；或500mg/次，3-4周后重复。腹腔内注射：300-400mg，每3-4周1次。
【制剂】粉针剂：100 mg。
二、剂量换算方法的实践
已知上述2种药物的临床剂量，该如何换算呢？首先我们了解一下剂量换算的方法，目前常用的有：等效剂量系数折算法换算和体表面积法换算。
1. 折算系数法
目前，大多数研究者是参考徐叔云老师主编的《药理试验方法学》中人和动物体表面积比值计量表进行计算 [3]，如下表所示：
表1：不同物种间按体表面积折算的等效剂量比值
需要说明的是：
a.此表所得到的比值是根据体表面积计算得出；
b.所有的比值都是在动物的体重固定的前提下计算出来的，如果质量有所改变时，对比值将会造成一定的偏差，如小鼠为20g，大鼠200g为标准体重；
c.表中数据的值=横排动物的重量*给药剂量/竖列动物的重量*给药剂量。
例如：
环磷酰胺：临床口服剂量为3 mg/kg/天，换算成小鼠的剂量为：
卡铂：临床剂量为100 mg/次/天，人的体重按70 kg计，约1.4 mg/kg，则换算成狗的剂量为：
根据上述的表格我们可以换算为更简单的一个表，如下：
表2：不同实验动物与人的等效剂量比值（mg/kg）
也就是说，假设人的临床剂量时Y mg/kg，大鼠的等效剂量为：
相当于人的6.3倍，而狗的等效剂量相当于人的1.87倍。依次可以推算出其他动物和人的等效剂量之间的关系。
如：环磷酰胺的临床剂量为3 mg/kg/天，换算成小鼠：3mg/kg×8.75=26.25mg/kg；注意人的临床剂量有时会以mg/次为单位，需要先折算为mg/kg，如而静脉剂量为400– 2000 mg/次，体重按70 kg计，小鼠的剂量为：
2. 体表面积法
根据能量代谢原理，人和动物的向外界释放的能量与体表面基本成正比的关系。按体表面积计算剂量的概念逐渐为药理学家接受，被认为尤其适用于不同动物之间剂量的换算。很多研究指出：基础代谢率、热卡、肝肾功能、血药浓度、血药浓度-时间曲线的曲线下面积、血液循环等都与体表面积基本成正比，因此按照动物体表面积计算药物剂量比体重更为合理。如大多数抗肿瘤药物的给药剂量都是按照体表面积，如大家需要更多了解我们后期再讨论。
两种计算方法比较：其实误差很小，均可使用
从结果的准确程度来说：应用体表面积法计算更加准确；
从计算结果的方便程度来说：应用折算系数法更加方便；如果大家选用的动物体重与上表规定的体重差别不是很大时，完全可以按照折算系数法进行换算。例如：我们大多数情况下，大鼠在实验期间的体重在180 – 250 g（小鼠的体重一般为18 – 25 g）。这样，我们按折算系数计算，其相对误差不会超过10%，基本上能接受。如果比较均匀，大鼠的体重在180 – 220 g之间（小鼠的体重在18 – 22 g之间），则相对误差在5%以内。这也是完全可以接受的。
注：其实折算系数看似是与体重有关，其也是按照体表面积计算而来，只是它应用了一个规定的质量值。当动物的质量发生变化时，用折算系数法得到的值与体表面积法就有一定的误差，但误差都在可允许范围内！
三、剂量换算方法具有一定的参考性，但不可照搬
如我们前面说到的环磷酰胺临床静脉剂量为400 – 2000 mg/次，体重按照70 kg计，换算成小鼠的给药剂量为50 – 250 mg/kg/次。文献中我们查到该药在小鼠体内的剂量为100 mg/kg [4]，与计算得到的剂量相符。卡铂同样如此，临床上腹腔注射的剂量为300 – 400 mg/次，换算成小鼠的给药剂量为37.5 – 50 mg/kg，文献中查到该药在小鼠体内的剂量为40 mg/kg [5]。
最后需要注意的是，这个换算方法只是一个重要参考。若遇到不同种属动物对某种药物的敏感性是不一样的，甚至差别很大，那上述换算方法差别会很大，不宜使用！所以实际上，我们除了参考计算剂量，同时也要根据实验多摸索，这一点要引起大家的关注。
参考文献：
[1]陆凤翔等. 临床实用药物手册（第三版）[M]. 江苏科学技术出版社, 2004.
[2]王洋等. 美国临床试验数据库注册流程与填写要求 [J]. 2012.
[3]徐叔云. 药理试验方法学（第三版）[M]. 北京：人民卫生出版社, 2005.
[4]Loyher et al. CCR2 Influences T Regulatory Cell Migration to Tumors and Servesas a Biomarker of Cyclophosphamide Sensitivity. Cancer Res. 2016 Nov 15;76 (22):6483-6494.
[5]LI et al. Effects of low-intensity ultrasound combined with low-dosecarboplatin in an orthotopic hamster model of tongue cancer: A preclinicalstudy. Oncol Rep. 2018 Apr;39(4):1609-1618.
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