【病例分享】1 岁 7 个月男孩自幼生长发育落后，间断抽搐 1年1个月余

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病史

患儿，男，1 岁 7 个月，主因“自幼生长发育落后，间断抽搐 1 年 1 个月余”入院就诊。

患儿系 G5P2（3 次流产系社会因素），孕 35 6 周因孕期高血糖、瘢痕子宫行剖宫产娩出，于新生儿科住院治疗半个月，出院诊断为“早产儿、新生儿低血糖、早产儿脑改变”。生后 5 月龄能抬头，14 月龄能翻身，至今独坐不稳，不能叫爸爸妈妈，追听追视可，可逗笑。

患儿自幼生长发育落后，5 月龄方可抬头，于 6 月龄时无明显诱因出现抽搐发作，表现为双上肢抖动，持续 1~2s，1~3 次/周，于当地医院就诊，行头颅及腰椎 骶尾椎 MRI、甲状腺激素、视觉诱发电位、听觉诱发电位、生长激素检查未见明显异常，脑电图检查提示癫间样放电（结果未见），行医学全外显子检测提示 KDM6A 基因新发突变，诊断为“Kabuki 综合征；癫间”，给予左乙拉西坦口服，发作控制，并给予物理疗法、经颅磁脑循环等康复治疗。

1 岁 6 个月时患儿出现点头拥抱样痉挛发作，10 余次/串，2~3 串/d，脑电图检查提示高度失律（图 1A），诊断为“婴儿痉挛症；Kabuki 综合征；精神运动发育迟滞”，给予丙戊酸钠口服治疗，效果欠佳，发作逐渐加重至 20~60 次/串，3~4 串/d，遂来我院就诊。

家族史无异常。

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入院查体

身长 75cm，体重 10.8kg，头围 44cm（出生 32cm，5 月龄 38.5cm，7 月龄 39cm）。面容特殊，睑裂向外侧延长，眼内眦赘皮，下眼睑外侧 1/3 轻度外翻，耳廓偏大，小下颌，高腭弓，双手通贯掌。心、肺、腹部无异常。四肢肌张力偏低，生理反射正常，病理反射未引出。

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辅助检查

入院查血常规、肝肾功能、甲状腺功能、生长激素均正常。

视觉诱发电位、听觉诱发电位均未见异常。

肝胆胰脾及肾上腺超声未见异常。

心脏超声示房间隔缺损（1mm）。

头颅 MRI 未见异常。

视频脑电图示高度失律，监测到清醒期孤立痉挛、强直-痉挛发作。

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基因检测

Trio 全外显子检测结果显示，患儿 KDM6A 基因新发突变（c.2170_c.2171delAT，p.I724Ifs*5）（NM_021140），父母均为野生型，根据 ACMG 指南分为致病（PVS1 PS2 PM2），与 Kabuki 综合征 2 型（OMIM：300867）相关。

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最终诊断

入院后根据患儿病史及检查结果，诊断为“婴儿痉挛症；Kabuki 综合征”。

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诊疗随访

除外用药禁忌后，开始予静脉输注 ACTH（25U） 硫酸镁（2.5g）1 次/d治疗，静脉输注第 6 天起无明显抽搐发作，14d 后复查视频脑电图提示高度失律缓解，但仍可见睡眠期广泛慢波发放，并夹杂多灶性尖波、棘波（图 1B）。患儿出院 3 个月后复查脑电图，提示背景活动偏慢，无癫间波发放（图 1C）。患儿目前可独坐、扶站，无法独站及行走，大运动发育较前进步。

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讨论（1）

以中文“Kabuki 综合征”“癫间”“婴儿痉挛症”，文“Kabuki syndrome”“epilepsy”“infantile spasm”及“west syndrome”为关键词，在PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台及在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）等数据库中进行检索，共检索英文文献 18 篇，中文文献 1 篇，经获取全文并手动筛选后，共获得英文文献 16 篇，中文文献 1 篇，共 48 例 Kabuki 综合征合并癫间患儿，其中 6 例 Kabuki 综合征合并婴儿痉挛症（表 1）。

根据既往文献报道，Kabuki 综合征合并癫间的概率在 0~44%，合并癫间患者的发作类型多为局灶性发作，在已报道发作类型的 45 例患者（有 3 例未报道发作形式）中占 62.2%（28/45）。在已报道的 43 份脑电图结果中，局灶性放电较多，占 76.7%（33/43），结果提示额区及中央区异常波多见。在已知的 29 份头颅 MRI 报告中，18 例（62.1%）提示明确异常，其中 2 例（6.9%）示髓鞘化不良，3 例（10.3%）侧脑室增宽，2 例（6.9%）巨脑回畸形，1 例（3.4%）多脑回畸形，2 例（6.9%）海马硬化萎缩，1 例（3.4%）垂体发育异常，5 例（17.2%）胼胝体发育不全，1 例（3.4%）小脑蚓部发育不全，1 例（3.4%）全脑容量缩小。癫间发作年龄自生后第 1 天至 13 岁发病者均有报道，婴儿期（＜1 岁）发病者 8 例，在已报道发病年龄的 45 例患者中占 17.8%，其中 6 例表现为婴儿痉挛症。

在既往报道的 6 例 Kabuki 综合征合并婴儿痉挛症患儿中，1 例为 KMT2D 基因错义突变（c.96C>G，p.Asp32Glu），1 例为 KDM6A 基因移码突变（c.2515_2518del，p.Asn839Valfs），其余 4 例未报告基因检测结果。在对 KDM6A 基因突变所致 Kabuki 综合征的表型扩大为癫间的病例进行搜索时发现，一共报道有 3 例诊断为 KDM6A 基因突变所致 Kabuki 综合征合并癫间发作，2 例为移码突变，1 例为单倍体功能不全，只有 1 例发病时年龄<1岁，为移码突变，表现为婴儿痉挛症，患儿为男性，在其带有相同突变基因的同胞哥哥中却未见癫间表型。本次报道的患儿为 KDM6A 基因新发移码突变（c.2170-c.2171delAT，p.I724Ifs*5），根据 ACMG 指南判定为致病（PVS1 PS2 PM2），此突变位点此前未见文献报道。

6 例 Kabuki 综合征合并婴儿痉挛症患儿中，3 例使用促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗，1 例使用唑尼沙胺治疗，所有患儿治疗效果均较好，痉挛全部控制，脑电图明显好转。本次报道的患儿 6 月龄时出现癫间发作，13 月龄时发现痉挛发作，脑电图可见高度失律，自幼精神运动发育落后，明确诊断为婴儿痉挛症，使用 ACTH 治疗后，痉挛发作停止，出院半年随访未见复发，多次复查脑电图较前明显好转，已无癫间波发放。

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讨论（2）

Kabuki 综合征是一种以特征性面部异常及不同程度智力低下为特征的多种先天性异常综合征，还可合并听力丧失、癫间、感染及自身免疫性疾病的发病风险增加，以及进食困难等问题。目前，国际上最新的诊断标准为 Adam 等于 2019 年发布的诊断指南，具体标准为：任何年龄的具有婴儿期肌张力减低病史伴有发育迟缓和（或）智力障碍的个体，满足下列条件之一者可诊断为 Kabuki 综合征。（1）KMT2D 或 KDM6A 基因中存在致病或可能致病的突变。（2）在生长发育的任一阶段具有典型的颅面畸形特征（具体表现为睑裂向外侧延长及下睑外侧 1/3 外翻，并包括有下列 4 项中的 2 项或 2 项以上者：①弓形眉伴外侧 1/3 眉毛稀疏；②鼻尖扁平或鼻中隔较短；③耳大而突出或杯状耳；④持续存在的胎儿指垫）。

本例患儿查体可见肌张力降低，具有特殊面容，并伴发育迟缓，KDM6A 基因可见新发致病突变，具备 2 个主要条件及 2 个次要条件，符合诊断标准，故可明确诊断为 Kabuki 综合征。在 Kabuki 综合征患者中除癫间这一常见并发症外，还可合并多系统受累，如常见的听力丧失、甲状腺功能减退、生长激素缺乏及多脏器发育畸形等。本例患儿伴发婴儿痉挛症，同时心脏超声可见房间隔缺损，但甲状腺激素及生长激素水平正常，同时听觉诱发电位未见明显异常，无其他脏器畸形表现。

近来的研究表明，Kabuki 综合征的发病机制可能与基因突变有关，并将其分为 KMT2D 基因异常所导致的Kabuki 综合征 1 型（Kabukic syndrome1，KABUK1，MIM#147920）及 KDM6A 突变所导致的 Kabuki 综合征 2 型（Kabuki syndrome2，KABUK2，MIM#300867）。在 Kabuki 综合征的遗传学检测中，两种基因的致病突变检出率分别为 75%（KMT2D）及 3%~5%（KDM6A）。KDM6A 基因位于 Xp11.3 染色体上，为 X 连锁遗传，其大小为 239kb，包含 29 个外显子，编码具有 1401 个氨基酸的蛋白质，编码蛋白为赖氨酸特异性去甲基酶 6A。基因型-表型分析发现，与 Kabuki 综合征 1 型的典型症状，如弓形眉、短五指及婴儿期的肌张力减低相比，KDM6A 基因突变所导致 Kabuki 综合征 2 型患者中，矮小、发育迟缓及低血糖更为多见，而面部畸形则相对不明显。本例患儿除精神运动发育迟滞及特征性面容外，还伴有小头畸形、矮小（身高 75cm，<p3）及新生儿期低血糖。< p=''></p3）及新生儿期低血糖。<>

目前尚未见 KDM6A 基因与相关表型的相关研究，本例患儿与既往报道的 Kabuki 综合征合并婴儿痉挛症患儿同为移码突变，此种突变类型往往致病，但在查阅既往文献时发现，其余出现 KDM6A 基因移码突变的患儿并未出现癫间，Yang 等报道的 1 例伴有 KDM6A 基因外显子 1-2 缺失的患儿也并未见癫间发作，因此突变类型可能与癫间的表型并不相关。

婴儿痉挛症是一种灾难性的癫间综合征，以成串痉挛发作、脑电图高度失律及精神运动发育迟滞为主要特征，如在 Kabuki 综合征中伴发婴儿痉挛症，则可能加剧 Kabuki 综合征本身的发育问题。婴儿痉挛症的治疗以 ACTH 为一线药物，但总体控制率不高，近期有一项对 50 例婴儿痉挛症患儿随访3年的研究发现，其完全缓解率仅为 51%。而在已报道的 6 例 Kabuki 综合征合并婴儿痉挛症患者中，4 例接受抗癫间治疗（2 例未描述是否治疗），痉挛的完全缓解率为 100%。本例患儿经 ACTH 治疗后，痉挛发作亦完全缓解，且在半年随访中未见复发，癫间控制效果佳。

通过此例患儿及相关文献发现，KMD6A 基因移码突变（c.2170-c.2171delAT）可导致 Kabuki 综合征的发生，如在婴儿期出现癫间发作，需警惕合并婴儿痉挛症的可能，应尽早治疗，痉挛缓解效果可能较好。同时，婴儿痉挛症患儿如果存在肌张力减低或特殊面容者，要警惕 Kabuki 综合征的发生，应完善遗传学检测以明确诊断。

来源：儿童内分泌