翻译：邱晨辉 校对：王帅
摘要
脓毒症后的多器官衰竭源于免疫失调，体液因子(细胞因子)是这一过程的媒介，理论上可以通过血液灌流的直接吸附清除细胞因子来减轻免疫失调。通过装置进行血液灌流的尝试和研究已经进行了几十年，这些装置结合了特定的分子，如内毒素或理论上提供非特异性吸附的促炎介质。近年来，技术的发展使得吸附技术越来越多地应用于生物相容性更强、可能更高效的生物材料。因此，在这一领域正在发展新的适应症，新的工具可用于临床使用。这篇叙述性综述将描述当前关于血液灌流的技术概念、安全性和临床研究结果。最后，本文将重点介绍吸附在危重患者中的应用及其适应症的最新文献，包括最近的随机对照试验和未来的研究领域。
关键词：脓毒症，细胞因子，血液净化，吸附，血液灌流，COVID-19，脂多糖
脓毒症的病理生理学
脓毒症是一种复杂的临床和生物学综合征，被定义为由宿主对感染的免疫失调引起的危及生命的器官功能障碍。它开始于某一种感染，在宿主中产生炎症反应，由多种可溶性介质之间的相互作用触发。先天免疫对感染的炎症反应通常是可控的、局部的和保护性的。抵抗(炎症反应)和恢复力(通过适应性免疫限制炎症)之间的相互作用是生存的关键，但在某些没有完全了解的情况下，这种复杂而微妙的平衡就会打破，从而可能发展为脓毒症。在这个反应失调的过程中，受感染的器官和远端器官都可能受到损伤，导致危及生命的临床状况。这一过程容易导致细胞因子和其他影响重要器官功能的介质的过度释放或抑制，并引发进一步的炎症和抗炎途径。这些生物学事件的主要临床表型是脓毒症和脓毒性休克，患者可能死于持续的全身炎症反应或持续性免疫麻痹。
血液净化假说
阻断或减弱可溶性介质在急性感染的急性动物模型中具有保护作用。因此，控制宿主反应的可溶性成分在理论上是可行的。尽管仍然存在争议，这一方法代表了一些研究的目标。以前通过靶向单一细胞因子调节免疫反应的尝试都失败了。因此，基于几种介质血浆水平的非特异性选择的血液净化概念被提出。血液灌流理论上可以提供非特异性治疗，如下文所述。
血液灌流的基本原理
可溶性促炎介质清除不足可能是辅助体外血液净化治疗脓毒症临床疗效缺乏显著证据的原因之一。有人推测，在体外循环(血液灌流)中，血液与高吸附性树脂的直接接触在逻辑上应该比通过透析或基于血液分层的方法间接清除更多。血液灌流是一种血液净化的方式，通过将分子结合到吸附材料来去除溶质，尽管目前支持这种方法的证据还不确定。在持续肾脏替代治疗(CRRT)中，其机制仅部分存在，但其临床相关性可能可以忽略不计，除非是特殊设计的膜，如聚甲基丙烯酸甲酯或oXiris®(Baxter, Meyzieu, France)。
特定物质的清除不仅取决于灌注，还取决于所用材料的表面特性及其与特定物质的相互作用。含有吸附床的装置具有大的表面积和最佳的生物相容性，并可以高效的去除溶质，特别是在中到高分子量范围。体外血液净化可通过直接血液灌流或血浆分离后的血浆灌注进行。进行这种血液灌流或等离子灌注治疗的可能性取决于吸附剂颗粒的生物相容性，以及将吸附剂直接接触血液的细胞成分而不造成细胞损伤的可能性。
吸附的技术概念
吸附剂可以由天然材料(如碳)或合成材料(如聚合物)组成（表1）。吸附剂通常被制备成颗粒、薄片、纤维、球体、圆柱形球，范围从50μm到1.2 cm。它们的特点是表面积质量比高，从300到1200 m2 /g不等，这有助于放大它们的吸附能力。珠粒装在塑料盒内，塑料盒上设有血浆/血液流入和流出的端口，并设有特定的屏蔽装置，以避免颗粒扩散到循环系统中。一旦溶剂流入吸附剂，溶质将通过几个阶段去除(图1):(a)从本体流体到珠的外表面的对流运动，这需要进一步通过“边界层”的扩散步骤;(b)溶质通过扩散机制从吸附剂的外表面进入内部多孔结构的内部传质，(c)溶质最终结合(吸附)到多孔表面上。
最终的结合取决于吸附剂结构孔隙的密度和直径(孔隙直径一般在20-500 Å之间)。疏水结合是体外循环中溶质去除的主要机制。虽然还涉及到其他力，如范德华力和离子键，但吸附剂与目标溶质的疏水亲和性是目前可用的吸附剂的主要机理。一旦结合完成，这一部分的墨盒是饱和的，不再可用于血液净化，这就是为什么吸附剂的寿命有限，应该在完全饱和后更换。吸附等温线分析将饱和阶段描述为吸附和解吸(即被吸附化合物的释放)之间的动态平衡。然而，当涉及到范德华力和离子键时，这种翻转只是动态过程的一小部分。由于这些力不像疏水力那么强，所以链接是可逆的，如果扩散平衡和化学梯度有利于这一过程，部分被吸附的溶质可以回到流体相。然而，这对生物的影响是有限的，并且吸附剂会立即再次饱和。动态翻转(吸附/解吸)在大多数情况下占总质量去除率的5-7%。
可用的吸着剂
木炭和树脂
吸附性血液灌流在急性患者中的首次应用是在药物中毒和中毒的治疗中，因为在特定的情况下，吸附比血液透析更有效。一般来说，这是通过木炭吸附或树脂实现的。这种装置通常含有100至300g活性炭或300至650g树脂。有效的药物清除的血液流速约为300ml/min，最高可达450ml/min，间歇血液灌流通常进行4小时。超过这个治疗时间，由于设备饱和和体内双池动力学，不太可能发生额外的清除。
回顾性研究表明，在早期进行百草枯摄入的情况下，血液灌流与增加生存率相关，而且血液灌流有时提供比高流量血液透析更好的清除。血液灌流也可用于其他中毒，包括毒鹅膏菌中毒，过量使用巴比妥酸盐，丙戊酸，茶碱，铝和卡马西平。血液透析可能还会对茶碱，丙二酸、巴比妥酸和卡马西平中毒有一定的益处。
多粘菌素B血液灌流
由聚苯乙烯纤维与多粘菌素B (PMX)结合而成的吸附剂筒(东丽医疗有限公司)。已在日本和欧洲上市，用于脓毒症和脓毒休克期间的内毒素去除。体外内毒素水平在开始PMX血液灌流(PMX- hp)后几分钟内下降。炎症的治疗需要维持血流速在80 - 120ml/min之间以及无循环凝血情况下，进行2小时的血液灌流和肝素抗凝，以完成一个完整的治疗。PMX HP的第一项随机对照试验(EUPHAS)招募了64例感染性休克和腹腔内格兰氏阴性感染的患者，结果显示血流动力学(平均动脉压，儿茶酚胺剂量)、呼吸功能、治疗患者脓毒症相关器官衰竭评分与死亡率均有改善。第二项试验(腹腔试验)纳入243例伴有腹膜炎的感染性休克患者:在这项研究中，患者根据是否存在腹部感染进行随机分组，而不考虑是否存在革兰氏阴性菌。该研究报告了PMX HP组的死亡率为27%，而常规组为19.5%，无显著差异。然而，由于对照组的死亡率较低，研究组完成干预的患者比例较低，该研究受到了质疑。最后，第三个大型随机、双盲、对照试验(EUPHRATES)发现该疗法没有死亡率方面的益处。本研究首次将通过点对点护理试验(内毒素活性测定[EAA])估计循环内毒素水平作为纳入患者的标准。这种有趣的方法使这种治疗具有潜在的可监测性，因为在治疗过程中实验室终点可以重复测量和定位。事实上，在确定对治疗的反应时，内毒素的测定可能比细菌的种类更重要。例如，在EUPHRATES研究中，20%的患者感染了革兰氏阳性细菌，仍然表现出内毒素血症，许多没有细菌分离株的患者EAA阳性，并从治疗中获得一些临床益处。
最近在EUPHRATES随机试验结果之后发表的一项回顾性研究显示，在调整了器官衰竭评分和基线平均动脉压后，EAA值为0.6至0.89的患者28天死亡率降低10%。EAA降低超过13%的患者被证明有改善死亡率。然而，在接受PMXHP治疗的患者和对照组之间，EAA降低没有差异，这引发了关于该策略的临床影响和使用EAA作为可靠终点的问题(表2)。
针对上述发现，一项进一步的随机对照试验正在北美进行(TIGRIS试验，ClinicalTrials.gov标识:NCT03901807)。该研究计划样本量为150例患者，具体包括EAA在≥0.60且<0.9范围内的患者。鉴于上述考虑，在获得此类试验的数据之前，PMX-HP对死亡率的影响仍在讨论中。
此外，最近用质谱方法进行的一项观察发现，健康对照组中也存在一种“脂多糖负担”，推测是从人类肠道转移过来的。然而，内毒素血症的峰值出现在感染性休克危重患者中，可能是因为细菌负荷较高，血管-肠道屏障改变，或脂多糖清除能力下降。利用生物标记物监测特定脓毒症临床状态和严重程度的改进机会可能显著优化体外血液净化的应用。事实上，一种特异性和敏感性的生物标志物理论上可以提高我们有选择地、及时地应用这些治疗方法的能力，随时间推移跟踪疾病的临床疗效，并可及时停止体外循环。
未完待续。。。
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