NEJM：从人类粪便中提取的药丸治疗复发性肠道感染

研究表明，用于对抗反复感染引起腹泻的Clostridium difficile，微生物群移植（fecal microbiota transplant ，FMT，生物通注）提供了一种行之有效的解决方案。来自健康捐赠者的粪便，通常通过结肠镜检查，可以帮助恢复肠道微生物的平衡群落，从而战胜潜在的致命感染。

目前有几家公司渴望用侵入性更小、标准化程度更高的疗法达到同样的效果，这可能会获得美国监管部门的批准。其中一种选择是，一种含有从人类粪便中分离出的细菌孢子的药丸，目前已在第三阶段试验中获得成功，为此类药物的首次批准铺平了道路。

“这无疑是该领域的一个进步，”布朗大学的胃肠病学家Colleen Kelly说，“[针对]我们看到的大多数复发性艰难梭菌…[这种疗法]也许能解决问题。”

FMT可以打破反复发作的肠道感染，后者常见于有其他健康问题的老年患者，通常在抗生素耗尽其正常微生物群时开始。梅奥诊所的胃肠病专家Sahil Khanna说，大约10年前FMT已经成为主流医学的一部分，Khanna曾参与过SER-109的前期试验，但这种来自志愿者肠道的移植材料很难标准化。

在最近的一些病例中，未经充分筛选的供者粪便已将有害的新感染传染给患者。2019 年，在一项与艰难梭菌无关的临床试验中，一名免疫系统受损的男性在接受含有抗生素耐药性大肠杆菌的粪便后死亡。并且 COVID-19 也加剧了安全问题：FMT 可能传播 SARS-CoV-2 的可能性促使美国食品和药物管理局 (FDA) 在 2020 年提出了新的警告和更新的供体筛查要求。 

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“我认为我们已经尽可能地保证了它的安全性，”Kelly说，他领导了一个在手术后跟踪数百名患者的研究，“即使在免疫功能严重受损的患者中，感染传播似乎也不是一个很常见的问题，”她指出。但她说，更严格的 FDA 指导方针使得一些医疗中心的捐赠者筛查变得更加困难。在美国，所需粪便制剂的可靠来源正在枯竭。美国最大的供应商非营利性粪便银行 OpenBiome 于 2021 年 2 月表示，由于财务困难以及即将获得 FMT 替代品的批准，它正在逐步减少生产。

这种名为 SER-109 的新药丸由 Seres Therapeutics 制造，它是从人类粪便中提取的，经过纯化以筛选出常驻微生物。来自预先筛选的供体的粪便用乙醇处理，它可以杀死许多病毒、真菌和“植物性”细菌——这些细菌处于生长和繁殖状态。留下的细菌可以形成称为孢子的厚实厚壁结构，其中许多来自常见的厚壁菌门。这组细菌很有价值，因为它们可以与肠道中的艰难梭菌竞争，占据它的空间、食物和碳源，厚壁菌门还改变了肠道中胆汁酸的组成，使环境不适合艰难梭菌。 

密歇根大学安娜堡分校的微生物学家和传染病医生Vincent Young（他没有参与这项新试验）说，Seres 的纯化过程旨在清除大多数已知会对患者构成安全风险的病原体， “目前还没有数据，但有理由认为 [SER-109] 比粪便更安全。”

2016 年，Seres 宣布其治疗在 2 期试验中未能显示出比安慰剂更大的益处。公司研究人员后来得出结论，处方剂量太低，用于筛选参与者的艰难梭菌测试可能选择了一些没有真正复发性感染的人。

使用更高剂量和更精确筛选测试的 3 期试验包括 182 名感染艰难梭菌的参与者，他们在标准抗生素疗程后随机接受 SER-109 或安慰剂。其中，149 人完成了研究的 8 周随访。

研究结果公布在了《新英格兰医学杂志》上，研究表明40% 的安慰剂组复发了艰难梭菌感染，但只有 12% 的治疗组复发了。

Kelly说，这些结果与 FMT的结果差不多。她说，许多患者希望避免结肠镜检查带来的不适，如果有药丸，他们会选择吃药。 （她指出，虽然“全谱”粪便微生物群也可以口服，但在美国很少有这种药丸供应商。） 

其他研究人员怀疑新疗法能否与整个粪便微生物群的效力相匹配。 “这是大自然建立的一个非常高的标准，”明尼苏达大学双城分校的胃肠病学家 Alexander Khoruts 说。在 Seres 的净化过程中去除的粪便成分，包括称为噬菌体的杀菌病毒，可能对 FMT 的成功很重要。 “我很高兴单独使用厚壁菌门……比安慰剂更好，”他说，“但我不一定相信其他成分是可以忽略的。”

Young 将 SER-109 视为从 FMT 到更量身​​定制的疗法的“良好桥梁”，他希望随着研究人员更好地分析个体患者的微生物组并找出他们需要的微生物种类，这种方法将会出现。

Seres 的目标是在 2022 年年中提交 FDA 批准 SER-109的申请。几个竞争对手紧随其后。微生物组公司 Rebiotix Inc. 去年宣布了其复发性艰难梭菌治疗的 3 期试验的积极结果，这是一种作为灌肠剂提供的过滤粪便产品。 2021 年 10 月，OpenBiome 的衍生公司 Finch Therapeutics 在其产品的第二阶段试验中宣布成功，该产品是一种含有冻干粪便的药丸。 Vedanta Biosciences 已经完成了艰难梭菌疗法的 2 期试验，该疗法由八种单独选择的细菌菌株组成，这些菌株在细胞库中生长，而不是从粪便中分离出来。

随着FMT替代品的出现，“我不希望看到粪便库模型完全消失，”Kelly说。 她指出，整个粪便对于开发针对炎症性肠病等其他疾病的治疗方法的研究仍然很重要。 但她渴望看到 SER-109 推广到艰难梭菌患者。 “我认为每个人都非常高兴拥有安全且随时可用的东西，”她说， “希望它不会太贵。” 

 （生物通）

原文检索：

SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2106516