《Clinical and ExperimentPharmacology & Physiology》杂志2022 年8月刊载[Aug;49(8):903-922.]巴基斯坦的Faiza Naz , Abdul Malik, Muhammad Riaz ,等撰写的综述《溴隐亭治疗:作用机制、安全性和耐受性的综述。Bromocriptine therapy: Review of mechanism of action, safety and tolerability》（doi: 10.1111/1440-1681.13678. ）。
溴隐亭是一种具有显著生物活性的交感多巴胺D2受体激动剂。30多年来，它作为处方药被临床用于治疗高泌乳素血症相关疾病、帕金森病、肢端肥大症、泌乳素瘤和其他垂体激素依赖性腺瘤，最近还用于治疗糖尿病和其他各种疾病。长期使用溴隐亭治疗对肾、肝、心脏或血液功能的有害影响很小或无。这篇综述文章计划研究假设和提出作用机制，并对其安全性和耐受性问题提供一个简要的讨论。溴隐亭是一种有吸引力的选择，具有高效和安全的特点，可用于高泌乳素血症相关疾病、肢端肥大症、帕金森病、2型糖尿病和各种其他疾病，各种剂型可获得最佳的有益效果。作为单药治疗或与其他药物联合治疗多种疾病的药物，它似乎是一种有效和安全的药物添加。1.引言甲磺酸溴隐亭（Bromocriptine mesylate）是一种半合成的麦角洐生物，可作为突触后多巴胺D2受体(DRD2)和5 -羟色胺受体的交感受体和有效激动剂，但也可作为多巴胺D1受体和多巴胺D4受体拮抗剂的部分激动剂。它还具有通过逆转GLT-1（谷氨酸转运蛋白-1，Glutamate Transporter-1 ）转运体而不改变谷氨酸摄取而抑制谷氨酸释放的能力。随后，在1918年从黑麦麦角（ergot of rye）中成功发现麦角胺（ergotamine）后，山德士（Sandoz）的科学家为了对黑麦麦角菌的胺类和生物碱（amines and alkaloids of Claviceps purpurea）进行结构鉴定而首次引入了麦角胺，于1921年获得专利，并以Parlodel品牌首次上市，用于治疗内分泌相关疾病，如抑制泌乳素。超过30年来，溴隐亭已广泛用于临床目的以治疗帕金森病，高泌乳血症，垂体腺瘤和溢乳。随着时间的推移，广泛的研究发现溴隐亭有许多新的潜在益处，如治疗肢端肥大症、围产期心肌病（paripartum cardiomyopathy）、神经阻滞剂恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)、药物影响的锥体体外系疾病（extrapyramidal disorders affected by medications）、糖尿病、以及酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome ）等等疾病。溴隐亭还在许多领域被认为是有效的，在这些领域的研究正在动物模型中取得丰硕成果，如对高血压和高胆固醇血症导致心血管并发症、登革热病毒、寨卡病毒等的管理（such as management of hypertension and hypercholesterolemia leading to cardiovascular complications,dengue virus,Zika virus, etc. ）。本文对溴隐亭的新老适应证进行综述，包括溴隐亭的作用机制，并对溴隐亭的耐受性和安全性问题进行简要讨论。图1显示了DRD2的激活和溴隐亭作为治疗药物对抗各种疾病的作用机制。
图1溴隐亭作用机制主题。溴隐亭有两种剂型，一种是标准释放剂型，另一种是新批准的用于治疗糖尿病的快速释放(quick release，QR)剂型。这些制剂之间的主要区别与它们的药代动力学有关。标准配方的生物利用度较低(28%)，终末半衰期为12 - 14小时，而用于模拟的快速释放（QR）的生物利用度为65% - 95%，几小时内就可清除。此外，溴隐亭除口服外，还可根据疾病严重程度或避免第一部分代谢效应，通过经皮、经鼻、经阴道、经直肠、肌肉内注射等多种途径适当给药（apart from oral administration,26,28 bromocriptine can be appropriately administered via various other routes such as transdermal route, nasal route, vaginal route, rectal route, intramuscular injections, etc. relative to disease severity or to avoid the first part metabolic effect. ）。同样，为了提高溴隐亭经皮渗透和增强其脑部靶向作用，在动物模型上成功地研究了溴隐亭纳米乳透皮凝胶和经鼻给药的溴隐亭纳米壳聚糖纳米颗粒（bromocriptine nanoemulsion-loaded transdermal gel and bromocriptineloaded chitosan nanoparticles administrated via nasal route），这是延长溴隐亭半衰期的有效途径。2文献检索策略从Google Scholar和PubMed检索了关键词溴隐亭(bromocriptine)、多巴胺激动剂(dopamine agonists）、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、溴隐亭-快速释放剂 (bromocriptine-QR，B-QR)、高泌乳素血症（hyperprolactinemia）、卵巢过度刺激综合征(hyperprolactinemia，OHSS)、辅助生殖技术(assisted reproductive technology， ART)、围产期心肌病(assisted reproductive technology，PPCM)、子宫腺肌症（adenomyosis,）、子宫内膜异位症（adenomyosis,）、良性前列腺肥大(benign prostatic hypertrophy ,BPH)、乳房疼痛（mastalgia）、肢端肥大症（acromegaly）、神经系统疾病（neurological disorder）、NMS（神经阻滞剂恶性综合征）、病毒（virus）、肥胖（obesity）、帕金森病（parkinsonism）、多重耐药（multidrug-resistanc ，MDR）的肿瘤（tumours）和白血病(leukaemias,)、黏多糖病IVA (mucopolysaccharidosis IVA,MPS IVA)、纳尔逊综合征(Nelson's syndrome )和南美锥虫病(Chagas disease)。其他来源包括文章参考文献、世界卫生组织会议、处方信息和厂商信息。收录所有有关溴隐亭作用机制、疗效和安全性的重要英文文献和研究报告。也包括有关病例研究和临床试验评估的文章。3 溴隐亭的药理学意义3.1 |溴隐亭在妇产科中的应用3.1.1 |高泌乳素血症和泌乳素瘤高泌乳素血症是指血液中泌乳素(一种垂体前叶激素，在分娩后负责分泌乳汁)水平升高，可能是病理性、生理性或特发性的，导致不孕、排卵障碍，甚至月经稀发或女性继发性闭经或溢乳，男性继发性阳痿或不孕。泌乳素瘤是一种病理性的高泌乳素血症，罹患有隐匿性垂体肿瘤，女性因性腺轴受损而常出现不孕。研究表明，全世界约有5%的女性由于泌乳素瘤而出现无排卵周期和不孕（anovulatory cycles and infertility）。溴隐亭有可能逆转高泌乳素血症，并通过激活DRD2.7抑制泌乳素释放来支持肿瘤收缩。在下丘脑-垂体系统中，多巴胺导致泌乳激素的抑制性调节，因此，溴隐亭可以作为位于正常和癌性垂体细胞的DRD2激动剂抑制泌乳素的分泌。这种被激活的DRD2通过与抑制性异三聚体Gi和Go蛋白偶联，阻碍泌乳素的合成和分泌，从而抑制腺苷酸环化酶和钙通道。此外，溴隐亭激活的多巴胺受体通过调节丝裂原激活的蛋白激酶(即ERK1/2通路)对肿瘤发挥抗增殖和凋亡作用，并使大泌乳素瘤患者和微泌乳素瘤患者中的泌乳素水平正常化率分别高达70%和80% - 90%。因此，溴隐亭治疗的患者怀孕的概率相当普遍，超过90%的无排卵的妇女已被报道会恢复排卵。然而，大泌乳素瘤(直径>10毫米)需要长期的溴隐亭治疗，甚至需要在溴隐亭治疗的同时进行经蝶手术。许多报告(约6000份报告)建议即使在怀孕期间也要继续溴隐亭治疗，因为在许多情况下，已有报道终止溴隐亭治疗后，泌乳素血症以及泌乳素瘤增大。此外，先前的研究报告称，与普通人群相比，在怀孕期间使用溴隐亭不会增加不良的妊娠或新生儿结局、流产甚至先天性畸形的数量（bromocriptine use in pregnancy does not increase the number of adverse pregnancies or neonatal outcomes, miscarriage or even congenital malformations, as compared to that of general population. ）。然而，一些指南仍然建议在确认怀孕后停止溴隐亭和其他多巴胺激动剂治疗（some guidelines still recommend the discontinuation of bromocriptine and other dopamine agonist therapy after the confirmation of pregnancy）。在高泌乳素血症致不孕男性中，溴隐亭可使血清泌乳素降至正常水平，恢复性腺功能，使精子数和精子活力显著增加。溴隐亭也被发现对泌乳、闭经和生育能力低下有效，甚至对泌乳素水平正常的妇女也有效，当与克罗米芬一起作为辅助治疗时，可以观察到正常泌乳的多囊卵巢综合征妇女恢复周期性的卵巢活动。此外，最近的研究表明，溴隐亭对因泌乳素水平升高而有血栓性并发症风险的患者有用，因为泌乳素瘤中泌乳素水平升高伴随有血小板计数、组织纤溶酶原激活物抑制剂-1和纤维蛋白原以及组织因子途径抑制剂降低，导致潜在的纤溶性降低和高凝状态。从而增加了动脉粥样硬化血栓形成和动脉粥样硬化并发症的风险。3.1.2 抑制泌乳（Lactation suppression）长期以来，溴隐亭一直被临床用于在一些医疗紧急情况下停止产后哺乳，或治疗乳腺炎以及哺乳母亲的乳房充血（Bromocriptine has long been used clinically to stop postpartum lactation in some medical emergency requirements or to treat breast mastitis as well as breast engorgement in breastfeeding mothers）。溴隐亭通过抑制产乳的主要激素（suppresses the postpartum lactation by inhibiting the major hormone of galactopoiesis）——泌乳素的分泌来抑制产后泌乳。用于一过性抑制泌乳，溴隐亭以5 - 7.5 mg/天，口服3-5天。此外，抗生素给药和小剂量溴隐亭可使积累的乳汁迅速重新吸收，乳房软化和炎症减轻。相反，需要持续2至3周的溴隐亭才能完全停止分泌乳汁。然而，由于溴隐亭罕见但有致命性或潜在的对神经系统、心血管系统和精神系统的严重副作用，因此不再推荐溴隐亭抑制泌乳，卡麦角林被认为对产后需要抑制泌乳的妇女的疗效和安全性优于溴隐亭。3.1.3 卵巢过度刺激综合征（ Ovarian hyperstimulation syndrome）在一些女性中，通过促排卵药物，如人绒毛膜促性腺激素(hCG)，或体外受精治疗（vitro fertilization treatmen）进行ART(辅助生殖技术），增强的刺激反应导致OHSS（卵巢过度刺激综合征）的发生，导致卵巢肿大和疼痛。卵巢过度刺激综合征的患病率在多囊卵巢（polycystic ovaries）、高窦卵泡计数（high antral follicle count ）和导致受孕的周期中的（in cycles leading to conception）女性中相对较高，大多数是多胎妊娠。认为hCG通过增强血管通透性，进而激活血管内皮生长因子(VEGF)系统，导致腹水（ascites）和其他各种并发症，导致OHSS的发生。研究证明溴隐亭可以降低高危患者的OHSS的严重程度。溴隐亭被认为是通过抑制VEGF受体-2 (VEGFR-2)的磷酸化来逆转受过度刺激的OHSS患者升高的血管通透性和升高的血管通透性因子/VEGF的血管生成活性，因此，干扰VEGA/VEGA-2信号传导而不影响ART（辅助生殖技术）的结果。在OHSS患者中，首选从排卵之日起按2.5 mg剂量直肠给药[Rectal administration of bromocriptine at 2.5 mg dose starting on the day of ovulation is preferred in patients with OHSS.]。3.1.4 围产期心肌病（Peripartum cardiomyopathy）围产期心肌病（PPCM）是一种特发性与妊娠相关心肌病，发生在分娩前1个月至产后5 - 6个月之间。人们认为，泌乳素可能作为一种独立的实体在其中发挥作用，即不同于其他形式的心肌病，在育龄妇女中具有较高的致死致残率，但也与完全康复的前景有关。对其诊断，必须保有高度的怀疑（a high index of suspicion is mandatory ），如建议通过超声心动图、心电图和尿钠肽的测量来及时区分心衰/PPCM。其他鉴别诊断包括肺栓塞、高血压心脏病、心肌梗死以及已有的心脏病。同样，遗传易感性，低血清硒浓度，系统血管生成失衡，对子痫前期敏感，自身免疫反应，病毒感染，炎症，特别是，高水平的泌乳素激素和氧化应激介导的心脏毒性和促凋亡的裂解的泌乳素16 kDa N端片段的产生也是PPCM病理生理学的重要因素（Similarly, genetic predisposition, low serum selenium concentration, systemic angiogenic imbalance,sensitive to pre-eclampsia, autoimmune reaction,96 viral infections,inflammation and particularly, high levels of prolactin hormone and oxidative stress mediated production of cardiotoxic and proapoptotic cleaved 16 kDa N-terminal fragments of prolactin also emerged as important factors in the pathophysiology of PPCM）。研究表明，这种16 kDa泌乳素引起了内皮细胞的强烈损伤和心肌细胞功能紊乱，全长泌乳素促进炎症反应。在这方面，治疗性阻断泌乳素提出了一种疾病特异性治疗的最佳可能性。基于令人满意的结果，溴隐亭作为一种疾病特异性治疗方法已广泛并成功地应用于PPCM患者的许多动物模型和人体临床试验。除了对心力衰竭的标准治疗外，短期或甚至长期溴隐亭治疗抑制泌乳素释放，导致16 kda片段的减少，被认为与提高严重形式的PPCM患者的复发率和可忽略的低的不良结局有关，甚至没有观察到死亡和需要左心室辅助装置(LVAD)或心脏移植的。与单独使用标准心力衰竭(HF)治疗相比，在HF（心力衰竭）常规治疗中加入溴隐亭后，在6个月的随访治疗中左心室射血分数(LVEF)有较大的改善，并且根据NYHA（纽约心脏病学会）心功能分级，大多数患者心功能从III-IV级恢复到I级。近期文献证实溴隐亭治疗难治性心源性休克合并PPCM和PPCM合并右心室功能障碍的疗效。除了抑制泌乳素外，溴隐亭在包括心脏在内的各种器官中也显示出不依赖泌乳素的细胞保护作用。此外，溴隐亭诱导的抑制泌乳可能允许引入口服HF（心力衰竭）治疗，而不会有任何伤害新生儿的风险。为降低被怀疑与高剂量溴隐亭治疗伴随的导致心肌梗死风险的血栓栓塞事件，溴隐亭治疗是在抗凝治疗基础上的补充治疗，特别是要在预防剂量下进行（To decrease the risk of thromboembolic events leading to myocardial infarction, suspected to be accompanied with high dose bromocriptine therapy, bromocriptine treatment is practiced to be supplemented by anticoagulation especially in prophylactic dosages）。3.1.5 子宫腺肌症与子宫内膜异位症（Adenomyosis and endometriosis ）子宫腺肌症（Adenomyosi）是一种良性的妇科疾病，其特征是子宫内膜组织增生或子宫内膜内异位的子宫内膜腺体和间质，被肥厚的子宫肌层包围，导致腹压下降、腹胀、盆腔疼痛、痛经和大量月经出血（uterine endometrial tissue proliferation or ectopic endometrial glands and stroma within the myometrium, surrounded by hypertrophic myometrium, leading to lower abdominal pressure, bloating, pelvic pain,dysmenorrhea and heavy menstrual bleeding）。子宫泌乳素浓度的升高被认为是子宫腺肌症发生的主要危险因素。泌乳素产生于肌层和子宫内膜，是肌层平滑肌细胞有丝分裂的生长因子。在子宫腺肌症发病机制中，如果泌乳素是中枢作用，那么通过其抑制剂(即溴隐亭)减少子宫泌乳素可能是子宫腺肌症治疗的一个可能选择)。因此，子宫腺肌症被认为可以通过降低子宫泌乳素浓度来治愈。在这种情况下，溴隐亭被作为一种药物的选择，因为它抑制垂体泌乳素分泌。阴道给药溴隐亭可显著减少子宫腺肌症患者的疼痛和严重的月经出血，作为口服溴隐亭治疗的卓越替代方案，其耐受性最好，胃肠道副作用最小。先前的研究表明溴隐亭是一种治疗子宫腺肌症的新药物，因为阴道给药溴隐亭可显著改善月经出血、疼痛和生活质量。此外，痛经和大出血被认为是伴随血管化增加的子宫内膜表面积增加、异常的子宫肌肉收缩、巨噬细胞增加以及由子宫内膜异位灶产生的细胞信号分子(如前列腺素和类花生酸eicosanoids)增加所致（dysmenorrhea and heavy bleeding is assumed to be complicated by increased endometrial surface area with increased vascularization, unusual uterine muscle contractions, increased macrophages as well as increased cell signalling molecules such as prostaglandins and eicosanoids production by endometrial ectopic foci）。在这种情况下，溴隐亭通过激活内皮细胞上的DRD2来促进VEGFR-2的内吞作用，从而减少子宫内膜异位症中未成熟的血管形成、神经纤维密度和巨噬细胞（bromocriptine promotes VEGFR-2 endocytosis by activating DRD2 on endothelial cells and therefore decrease immature blood vascularization, nerve fibre density and macrophage of endometriosis as well）。此外，子宫内膜异位症是一种血管生成疾病，描述为卵巢、盆腔腹膜、直肠-阴道间隔和腹部外部位的子宫内膜基质细胞和腺体的存在和生长，这是月经逆行的结果，通过输卵管和VEGF发挥血管生成作用，在种植体形成中发挥关键作用(endometriosis is an angiogenic disease described as the existence and growth of endometrial stromal cells and glands within the ovaries, pelvic peritoneum, recto-vaginal septum and in extra-abdominal sites, as a result of retrograde menstruation via fallopian tubes plus VEGF shows a pivotal role in the implants formation by exerting angiogenic effects.)。溴隐亭支持内皮细胞的VEGFR内吞噬作用，防止VEGF与VEGFR-2结合，从而减少新血管生成，在治疗子宫内膜异位症时，通过减少疼痛和病变大小，同时保持排卵，与卡麦角林一样有效。3.1.6 |周期性乳房胀痛（Cyclical mastalgia）乳房胀痛是育龄妇女乳腺组织的良性疼痛。周期性乳房胀痛与月经周期或经前综合症有关，最可能发生在月经周期的黄体期，因为激素水平升高导致乳腺间质水分增加局部化较差，多表现为向腋窝和手臂放射的沉重或疼痛，病理生理学涉及泌乳素的快速释放，是诱发周期性乳房胀痛的主要因素。虽然非周期性乳房胀痛可能比周期性乳房胀痛更集中，与激素波动的关系较少，通常归因于解剖原因。因此，在周期性乳房胀痛中，通过使泌乳素水平正常化，溴隐亭能够减轻乳房疼痛、压痛和沉重，已为许多研究人员证实，甚至有报道称，即使在停止治疗后，溴隐亭的有益效果仍可持续3至6个月。3.2 |溴隐亭在BPH（前列腺良性增生）和增生中的作用BPH（前列腺良性增生）是老年男性一种缓慢、进行性、非癌性的前腺肿大，并伴有下尿路症状;前列腺肿大压迫尿道致尿路梗阻，排尿不全，夜尿多，尿流不畅。除其他原因外，血清泌乳素升高以及前列腺上皮细胞泌乳素受体的激活或信号通路增强被认为是前列腺上皮细胞增殖发生率的重要因素。在此假设的基础上，中枢泌乳素拮抗剂溴隐亭已在临床试验中对BPH症状患者的疗效和安全性进行了测试。一项针对男性前列腺增生症的研究表明，溴隐亭在治疗不稳定膀胱方面有一定的作用。Del Pozo等人在他们的研究中报道，给药溴隐亭6至8小时后，泌乳素浓度下降。Polleri等人进行的另一项研究也报道了2.5 mg剂量的溴隐亭对男性和女性的泌乳素浓度的影响。3.3 |溴隐亭在神经系统综合征/神经系统障碍中的作用3.3.1 |帕金森病/帕金森症帕金森病（Parkinson's disease ）是一种致残的慢性疾病。詹姆斯·帕金森（ames Parkinson）博士将其称为“震颤性麻痹[shaking palsy ]）”。帕金森病的特征是一种进行性神经退行性疾病，表现为运动(如肌肉僵硬、运动迟缓和静息性震颤)和非运动特征(如抑郁、睡眠障碍和认知改变)[ It is characterized as a progressive neurodegenerative disorder exhibiting both motor (i.e. muscular rigidity, bradykinesia and resting tremor) and nonmotor features (i.e. depression, sleep disorders and cognitive changes).]。每当黑质纹状体多巴胺能神经元死亡时，就会发生帕金森病，导致多巴胺能功能的丧失，进而减弱运动功能。 .尽管如此，非运动性特征也显示了肾上腺素能、胆碱能、谷氨酸能和血清素能等各种其他神经递质系统的参与。目前可用的药物还不能延缓或阻止神经元退化，但只能治疗症状。几年前，溴隐亭被引入，成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一种辅助左旋多巴治疗帕金森病患者和患有运动并发症(异常运动)的患者，左旋多巴单药治疗的显著疗效令人困惑[bromocriptine was introduced to be the first United States Food and Drug Administration (FDA)-approved adjunct therapy to levodopa treatment for patients having Parkinson's disease and suffering motor complications (abnormal movements) as well, where remarkable therapeutic efficacy of levodopa's monotherapy was bewildered. ]。溴隐亭与左旋多巴的联合治疗不仅提高了药物疗效，而且降低了左旋多巴的长期副作用.即使是早期的患者，几个月甚至几年都可以用溴隐亭单药治疗，同时保留左旋多巴作为二线“补救（rescue）”治疗，以延迟或避免左旋多巴的疗效减退现象（the wearing-off phenomenon ）和其他长期副作用。溴隐亭通过直接刺激基底神经节、下丘脑和中脑边缘系统的多巴胺信号传导，通过中枢神经系统的多巴胺能黑质纹状体通路产生生化变化，优先激活突触前多巴胺受体，从而恢复帕金森病的运动和非运动缺陷（Bromocriptine recovers the motor as well as non-motor defects of parkinsonism by preferentially activating presynaptic dopamine receptors by generating biochemical changes through the dopaminergic nigrostriatal pathway in the centra nervous system by directly stimulating the dopaminergic signalling in the basal ganglia as well as in the hypothalamus and mesolimbic system.）。然而，大剂量溴隐亭(例如31-100毫克/天)可以逆转帕金森病的症状。然而，当低剂量溴隐亭与另一种抗帕金森药物左旋多巴联合使用时，可以看到更明显的效果。对妊娠期的帕金森病，左旋多巴治疗被认为是优于其他药物。而一些文献研究表明使用溴隐亭单药或联合左旋多巴对胎儿发育没有有害影响。此外，最近的一项研究也证实了溴隐亭治疗轻中度肝帕金森病的安全性和有效性。3.3.2 |神经阻滞剂恶性综合征神经阻滞剂恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome ，NMS）是最早于20世纪60年代发现的，是抗精神病药物治疗的一种危及生命的并发症（a life-threatening complication of antipsychotic therapy）。它是一种罕见但致命的疾病，主要有四种症状，如精神状态改变、体温过高、肌肉僵硬和自主神经功能障碍（mental status changes, hyperthermia, muscle rigidity and autonomic dysfunction ）。由于其他几种疾病也有类似的症状，这种病的诊断常常具有挑战性。通过使用神经安定药或急性停用多巴胺激动剂（either by the use of neuroleptic drugs or by an acute withdrawal of dopamine agonists.），已证实下丘脑和纹状体中DRD2的阻断与NMS的发病机制有关。这种对下丘脑DRD2的阻断据说会损害自主和中枢温度调节，在黑质纹状体通路中，它被认为会导致肌肉僵硬。类似地，脑干网状激活系统中多巴胺神经传递的改变被认为可能是意识的改变(如昏迷、沉默和各种其他唤醒障碍)。肌肉僵直、体温波动在38.3℃至40.0℃的严重NMS患者可能对溴隐亭有反应，通过抵消多巴胺阻滞（by counteracting the dopamine blockade）来纠正低多巴胺能状态。通常在服用溴隐亭后数小时内肌肉僵硬改善，随后体温和血压下降（Bromocriptine improves muscular rigidity usually within a few hours after administration, followed by the decrease in temperature and blood pressure）。治疗可考虑从每8小时小剂量溴隐亭2.5 mg开始，逐渐滴定至每8小时5 mg以避免严重低血压。对治疗的反应通常通过神经学检查和监测生命体征和血清肌酸激酶（serum creatine kinase）水平来评估。溴隐亭可与丹曲林联合使用以获得更显著的治疗效果，或推荐作为丹曲林的补充治疗(Bromocriptine can be used in combination with dantrolene for more pronounced treatment effects or recommended as an add on therapy to the dantrolene.)。此外，有几个病例报告提到使用溴隐亭来管理与使用珠氯噻醇（zuclopenthixol）相关的NMS。3.3.3 |可卡因和酒精戒断综合征可卡因和酒精成瘾（Cocaine and alcohol addiction）仍然是世界范围内一个重大的公共卫生问题，过量和长期吸食可卡因或酒精后出现的戒断综合征表明了依赖性，因为尚未完全了解依赖性的机制，其治疗意义重大。已发现在可卡因和酒精依赖中有多巴胺的参与，因为它们通过阻断单胺转运蛋白来阻断包括多巴胺在内的单胺神经递质的再摄取，从而通过完全占据突触后多巴胺受体来释放突触后多巴胺水平，从而在大脑中介导奖励效应（they block the reuptake of monoamine neurotransmitters including dopamine by blocking monoamine transporter proteins, thereby elevating postsynaptic dopamine level with fully occupying the postsynaptic dopamine receptors and therefore, mediating the rewarding effects in brain）。此外，它们在戒断期降低了多巴胺受体的敏感性，因为长期刺激受体可能导致脱敏（desensitization），导致戒断综合征（withdrawal syndrome）。这些考虑表明如溴隐亭等多巴胺激动剂，通过恢复多巴胺受体敏感性的能力，在戒断期避免复发的作用。遗憾的是，许多动物和人体试验都没有发现溴隐亭对治疗可卡因戒断综合征有有效性。然而，在酒精受试者中，无论何时将溴隐亭作为康复计划的辅助措施，都观察到溴隐亭会发挥有益的作用，如缓解不安、焦虑、抑郁、恶心、出汗、管理锥体外系副作用和戒断状态下的震颤（such as relief in restlessness, anxiety, depression,nausea, sweating, management of extrapyramidal side effects and tremors in withdrawal states）。3.3.4 |肝性脑病肝性脑病(Hepatic encephalopathy ，HE)是一种慢性神经精神综合征，广义定义为肝功能不全，包括肝细胞功能障碍或门-体分流、肝硬化、暴发性肝功能衰竭或急性肝损伤，或可能合并这些并发症，导致中枢神经系统功能紊乱。该综合征的行为障碍或锥体外系症状可能涉及多巴胺能神经传递的损害，包括多巴胺受体的改变。一些研究人员认为，在常规HE治疗中加入溴隐亭作为三线药物，可通过改善多巴胺能神经传递来改善锥体外系症状。3.3.5 |亨廷顿舞蹈病/舞蹈病亨廷顿舞蹈病(HC)是一种遗传性神经退行性疾病，以运动障碍、说话能力丧失、精神症状、认知能力下降和痴呆为特征。它是由一个人的亨廷丁基因的两个拷贝中的任何一个突变引起的，导致CAG核苷酸三联体在亨廷丁蛋白编码基因中重复扩增，从而导致一种异常的蛋白质，逐渐损害脑细胞脑多巴胺水平和受体数量的改变与HC的异常运动和认知障碍有关，在HC的早期多动期，多巴胺水平随着多巴胺受体或多巴胺能神经传递的表达减少而增加。虽然，在运动后期，观察到多巴胺水平明显下降，类似于帕金森病。因此，恢复多巴胺平衡可能是一种有价值的治疗方法。已知溴隐亭对多巴胺受体发挥混合激动剂拮抗剂作用，当低剂量用于治疗HC时，它不作用于突触后受体，尽管它通过突触前作用降低多巴胺神经元的活性，并有助于减少异常不自主运动和疾病严重程度。相反，高剂量时，它可以刺激多巴胺受体，并可用于治疗帕金森病。3.3.5 |亨廷顿病/舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea，HC)是一种遗传性神经退行性疾病，以运动障碍、说话能力丧失、精神症状、认知能力下降和痴呆（motor disturbances, loss of ability to talk, psychiatric manifestations, cognitive decline and dementia）为特征。它是由一个人的亨廷顿基因的两个拷贝中的任何一个突变引起的，导致CAG核苷酸三联体在亨廷顿蛋白编码基因中重复扩增，从而导致一种异常的蛋白质，逐渐损害脑细胞。（It is caused by the mutation in any of the two copies of an individual's gene called huntingtin leading to CAG nucleotides triplet repeats expansion in the huntingtin protein coding gene and therefore, results in an abnormal protein that gradually damages the brain cells）脑多巴胺水平和受体数量的改变与HC的异常运动和认知障碍有关，在HC的早期多动期，多巴胺水平随着多巴胺受体或多巴胺能神经传递的表达减少而增加。虽然，在运动后期，观察到多巴胺水平明显下降，类似于帕金森病。因此，恢复多巴胺平衡可能是一种有价值的治疗方法。已知溴隐亭对多巴胺受体发挥混合激动剂拮抗剂作用，当低剂量用于治疗HC时，它不作用于突触后受体，尽管它通过突触前作用降低多巴胺神经元的活性，并有助于减少异常不自主运动和疾病严重程度。相反，高剂量时，它可以刺激多巴胺受体，并可用于治疗帕金森病。3.3.6 |其他神经系统疾病溴隐亭的疗效已经得到评估并证实其在各种其他的神经障碍中奖励（rewarding ）作用，例如，不能注意到大脑病变对侧身体刺激的半边忽略神经心理障碍的个体，以及由于双侧额叶受损伤导致运动激活减少的无动性缄默的个体，已经通过用溴隐亭治疗成功地改善多巴胺能神经传递(individuals with hemineglect neuropsychological disorder who could not attend the stimuli presented on the side of the body contralateral to a brain lesion and individuals with akinetic mutismhaving decreased motor activationresulting from bilateral frontal damage, have been treated with bromocriptine successfully by improving dopaminergic neurotransmission.)。此外，溴隐亭通过发挥具有显著抗氧化特性的神经保护作用和改善中脑皮层/中脑边缘多巴胺能回路，已被证实可改善氧化应激诱导的创伤性脑损伤或局灶性脑损伤后的认知和动机缺陷（bromocriptine has been examined to ameliorate the cognitive and motivational deficits following oxidative stress-induced traumatic brain injury or focal brain trauma, by exerting neuroprotective effects with significant antioxidant propertiesand by improving mesocortical/mesolimbic dopaminergic circuitry）。同样，在动物模型和健康的人类受试者中，也发现溴隐亭可以改善认知控制和空间工作记忆广度（the cognitive control and spatial working memory span ）与言语治疗联合使用，溴隐亭可通过改善脑卒中后局灶性病变额多巴胺通路的多巴胺神经传递，改善非流利性慢性失语症患者的言语起始和理解能力（used along with speech therapy may improve speech initiation and comprehension in case of non-fluent chronic aphasia by improving dopaminergic neurotransmission of frontal dopamine pathways in focal brain lesions after stroke）然而，对主要是由突触后多巴胺受体的长期阻滞和突触后多巴胺神经递质的敏感性增加引起的迟发性记忆障碍的影响，，直到现在还没有明确阐明溴隐亭会有利于症状的改善（bromocriptine's effect on tardive dyskinesia, which is primarily induced by prolonged blockade of postsynaptic dopamine receptors and by increased hypersensitivity of postsynaptic dopamine neurotransmitters,225,226 has not been clearly elucidated until now in favour of betterment of symptoms）。
