《Journal of Neurosurgery》杂志2022 年10月28日在线发表日本Shoji Yomo , Kyota Oda , Kazuhiro Oguchi撰写的《免疫检查点抑制剂联合立体定向放射外科治疗肾细胞癌脑转移患者的有效性:使用倾向性评分进行治疗加权的逆概率。Effectiveness of immune checkpoint inhibitors in combination with stereotactic radiosurgery for patients with brain metastases from renal cell carcinoma: inverse probability of treatment weighting using propensity scores》（doi: 10.3171/2022.9.JNS221215.）。
目的:
立体定向放射外科(SRS)是治疗肾细胞癌（RCC）脑转移(BMs)的主要手段。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)已被应用于转移性肾癌，并有助于改善预后。作者调查了SRS同步ICIs治疗RCC-BM是否能延长总体生存期(OS)并改善颅内疾病控制，以及是否存在安全隐患。
据报道，发生在晚期肾细胞癌(RCC)患者中的脑转移瘤(BMs)发病率为2% - 19%，但由于有效的全身治疗、先进的神经放射学成像的可用性以及临床医生更好的认识，患者存活时间延长，患病率似乎在上升。RCC脑转移通常与生活质量下降和预后不良相关，在大多数病例系列中，中位总体生存期(OS)仍然只有12个月或更少。尽管有越来越多的生物学见解关于RCC对高剂量立体定向照射的辐射敏感性，RCC传统上被认为是耐辐射的。在过去的十年中，越来越多的临床证据表明，一次或几次分割的高剂量可以克服RCC的辐射耐药性，而传统的全脑放疗(WBRT)的作用逐渐减弱。
自从针对血管内皮生长因子和哺乳动物靶向雷帕霉素(mTOR)途径的靶向治疗引入以来，RCC患者的中位OS与细胞因子时代相比有明显改善。RCC被认为是一种免疫原性肿瘤，但它具有多种免疫抑制机制，将肿瘤免疫应答的平衡转移到肿瘤生长理论上，免疫疗法有望使平衡恢复正常。事实上，引入免疫检查点抑制剂(ICIs)的进一步改善了晚期RCC患者的预后，基于免疫检查点抑制剂的治疗正在成为这些患者当前的治疗标准。然而，令人失望的是，GETUG-AFU 26 NIVOREN多中心研究显示，纳武单抗（nivolumab）作为单药治疗未治疗脑转移患者的颅内活性有限;34例患者中只有4例(12%)出现颅内反应，这种客观反应只出现在肿瘤负荷有限的患者(孤立性肿瘤<1厘米)”最近的临床前研究表明，放疗和免疫疗法(如ICIs)之间具有协同作用，因为放疗通过促进效应免疫细胞的募集，诱导肿瘤及其微环境的免疫变化。因此，立体定向放射外科(SRS)与同步免疫治疗的协同作用有望预防RCC脑转移的免疫逃逸特征，从而在临床环境中产生更好的治疗反应。另一方面，人们仍然担心高剂量辐照可能会增加继发于炎症反应的毒性。因此，我们研究了单纯SRS和SRS联合免疫治疗RCC脑转移患者在生存率、颅内疾病控制和毒性方面的差异。为了控制其他可能影响治疗结果的患者变量，我们使用了基于倾向评分(PSs)的治疗加权逆概率(IPTW)分析，允许比较两个治疗队列之间的临床结果。
方法:
纳入2010年1月至2021年1月在作者所在医院因RCC脑转移接受SRS治疗的患者。同步使用ICIs的定义是指在SRS治疗和接受ICI之间不超过3个月。采用基于倾向性评分(PSs)的治疗加权逆概率(IPTW)对有无ICIs组(ICI+SRS和SRS组)的OS和颅内无进展生存期(IC-PFS)进行时间-事件分析，以控制选择偏倚。选择4个基线协变量(Karnofsky一般表现状态量表[ Performance Scale]评分、颅外转移、血红蛋白和脑转移瘤数目)来计算PSs。
在应用框架之前，我们通常获得非立体定向三维体积钆剂增强T1加权和T2加权MR图像。在局部麻醉和适当镇静的情况下将Leksell G型立体定向头架(Elekta Instruments AB)置于患者头部。立体定向CT图像用于剂量计算，并作为与MR图像配准的立体定向参考。使用Leksell GammaPlan软件生成单独的治疗方案。小的脑转移瘤的标准处方剂量为22Gy。我们根据转移瘤的大小和解剖位置减少处方剂量。对于中型到大型脑转移留，我们倾向于应用分阶段（staged）SRS而不是显微手术切除，目的是避免软脑膜播散。分阶段（staged）SRS的技术细节已在以前详细描述过，因此在此不再重复。[间隔3-4周两次分割20-30Gy。（20-30 Gy given in two fractions 3-4 weeks apart.）(Yomo S, Hayashi M, Nicholson C. A prospective pilot study of two-session Gamma Knife surgery for large metastatic brain tumors. J Neurooncol. 2012;109(1):159-165.）（Yomo S, Oda K, Oguchi K. Single- versus 2-session Gamma Knife surgery for symptomatic midsize brain metastases: a propensity score-matched analysis. J Neurosurg. 2020;133(6):1646-1654）]所有放射外科干预均由高级神经外科医生(S.Y.)监督，并使用Leksell C型、Perfexion型或Icon型伽玛刀进行。同时在SRS过程中没有中断口服小分子靶向药物和ICIs。在大多数SRS时存在局灶性神经功能障碍的患者中，维持低剂量地塞米松(2-4 mg/天)的给药，然后逐渐减少，直到不超过4周停药。
结果:
在2010年1月至2021年1月期间，57例(12名女性和45名男性)患者的147个RCC脑转移在我们医院接受伽玛刀SRS治疗。中位年龄为69岁(范围38 - 89岁)。SRS时中位KPS得分数为80(范围30 - 100)。从初次诊断到SRS的中位间隔时间为17.5个月(范围0.1-270个月)。17例患者(30%)在初次诊断时同时接受SRS治疗，其余患者在病程中被诊断为异时性脑转移（ metachronous BMs during their disease course）。在SRS治疗之前，10例患者接受了切除术，1例接受了WBRT, 2例在切除后进行了辅助局部放疗。只有4例(7%)患者没有颅外转移的证据，38例(67%)患者同时接受全身抗癌治疗。其中，22例患者接受靶向治疗，9例患者接受ICIs治疗，3例患者依次接受这两种治疗。同时使用的靶向治疗和免疫治疗药物列于补充表1。初始SRS时脑转移的中位数为2个(范围为1 - 10个脑转移)。中位CITV为3.3 ml(范围0.1 - 30.8 ml)。单剂量SRS的处方剂量中位数为22 Gy(范围16 - 22.5 Gy)。9例患者(16%)的14个相对较大的肿瘤有指证进行分期SRS治疗，处方的累积剂量一致为28Gy。患者特征如表1所示。
57例患者总共147个RCC脑转移瘤符合条件。所有患者的中位OS为9.1个月(95% CI 6.0-18.9个月)，中位IC-PFS为4.4个月(95% CI 3.1-6.8个月)。12例患者(21%)同部接受ICIs。ICI+SRS组和SRS组经IPTW调整后的1年OS率分别为66%和38% (HR 0.30, 95% C 0.13-0.69;p = 0.005)，经IPTW 调整的1年IC-PFS率分别为52%和16% (HR 0.30, 95% CI 0.14-0.62;p = 0.001)。SRS组有2例患者在SRS治疗后立即发生严重肿瘤出血(不良事件通用术语标准[CTCAE] 4级或5级)。ICI+SRS组2例患者CTCAE 2级或3级毒性，SRS组5例。
结论:
我们采用IPTW分析方法进行回顾性研究，SRS同步ICIs治疗RCC脑转移（BM）能否提高疗效，以及这种联合策略是否存在安全问题。我们发现，同步ICIs的SRS在患者生存和颅内疾病控制方面均有相似程度的显著改善，且与治疗相关不良事件未见明显增加。
尽管患者数目较少，分析也处于初步阶段，但本研究发现，RCC-BM患者的SRS同步ICIs治疗延长了生存期，并提供了持久的颅内疾病控制，且与治疗相关不良事件没有明显增加。
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