《Journal of Medical Case Report》杂志2022 年11月28日在线发表瑞士University of Lausanne 的Michaela Dedeciusova , John O Prior , Luis Schiappacasse ,等撰写的病例报道《单次伽玛刀放射外科治疗脑室内中枢神经细胞瘤的作用及F-18氟乙基酪氨酸的应用:两例报道The role of single fraction Gamma Knife radiosurgery for intraventricular central neurocytomas and the utility of F-18 fluroethyltyrosine: two case reports》（doi: 10.1186/s13256-022-03665-4.）。
背景:
中枢神经细胞瘤的主要治疗方法是手术切除。伽玛刀手术被认为是一个有价值的治疗选择，如果残留(次全切除后)或复发的中枢神经细胞瘤。在本研究中，我们重点研究了F-18氟乙基酪氨酸作为标记物在不典型中枢神经细胞瘤初始切除后记录肿瘤进展的作用。我们还描述了MIB-1在评估治疗决策中的作用。
病例介绍:
我院伽玛刀治疗2例中枢神经细胞瘤。第一例(31岁白人男性)患有不典型中枢神经细胞瘤。手术切除四年半后，磁共振成像和F-18氟乙基酪氨酸证实了残余中枢神经细胞瘤的明显进展，进一步接受伽玛刀手术治疗(18 Gy, 50%，靶体积1.4 cc，处方等剂量体积1.8 cc)。最初的伽玛刀手术后的临床过程是平静的，残留肿瘤体积逐渐缩小达4.5年，当怀疑野外复发并通过局部F-18氟乙基酪氨酸活性增高确认。第二次单次伽玛刀手术(18 Gy, 50%，靶体积0.49 cc，处方等剂量体积0.72 cc)。第二例(32岁白人女性)既往接受过次全切除术和典型中枢神经细胞瘤。7年后，她的肿瘤残留进展。进行单次分割伽玛刀手术(16 Gy, 50%等剂量线，靶体积1.7 cc，处方等剂量体积2.5 cc)。末次随访显示肿瘤体积缩小。后续的磁共振成像显示，两个所治疗的病灶的体积都有大量的减少。
结论:
在不典型中枢神经细胞瘤中，F-18氟乙基酪氨酸可用于术后检查，以发现小的肿瘤残留、伽玛刀手术后的随访评价，或在特定情况下，手术切除后的随访评价。在治疗决策中，MIB-1的作用是重要的，因为肿瘤的MIB-1超过2%具有更具有进袭性（aggressive）的临床过程。对于术后残留的不典型中枢神经细胞瘤和术后复发的中枢神经细胞瘤，单次伽玛刀手术仍是一种有价值的治疗选择。
简介
中枢神经细胞瘤是一种罕见的低级别神经肿瘤。它们仅占所有脑瘤的0.25-0.5%。中枢神经细胞瘤通常位于侧脑室或第三脑室内，靠近Monro孔或附着于透明隔。目前的治疗策略是基于有限的可用数据，包括几个病例报道和回顾性和少数前瞻性病例系列，以及荟萃分析。完全显微手术切除(CR)是治疗的首选。在次全切除术(STR)的情况下，通常提倡辅助放疗(RT)以降低复发率。伽玛刀手术(GKS)被认为是残留或复发中枢神经细胞瘤的一种有价值的治疗选择。报道的5- 10年肿瘤控制率(TCR)分别为91%- 94%和81%-91.6%。
典型的中枢神经网络分为两种变体，典型的(75%)和不典型的(25%)。不典型中枢神经细胞瘤(aCNs)表现为肿瘤快速进展、复发、脑室外延伸甚至颅脑脊髓播散。不典型中枢神经细胞瘤的特征是MIB-1标记指数(MIB-1，细胞增殖标志物)>2%，或存在局灶性坏死、血管增殖或有丝分裂活性增加。有证据表明，MIB-1大于2-3%或不典型组织学与较差的预后相关，应进一步通过更积极的初级治疗进行管理，包括RT或化疗。
在目前的研究中，我们报告两个之前接受过大体全切除术的中枢神经细胞瘤病例。尽管两名患者都接受了初始显微手术，随后进行了肿瘤复发/进展的GKS治疗，但两名患者的变异体的临床过程显著不同。讨论了两个新的方面:(1)F-18氟乙基酪氨酸(F-18 FET)在不典型中枢神经细胞瘤中的潜在作用，以评估初始治疗后的肿瘤进展;(2)MIB -1在进袭性较弱的肿瘤和进袭性较强的肿瘤中的价值。
病例报告
患者选择和设计
这是一项回顾性的历史队列研究。2010年6月至2019年6月，2例中枢神经细胞瘤患者在我中心接受GKS治疗。两例患者均先由资深神经外科医生进行手术切除。因为这是一个少于三个案例的回顾性审查，根据瑞士法规，不需要伦理委员会的批准。
放射外科技术
我们在局部麻醉下使用Leksell G型立体定向框架(瑞典Elekta Instruments AB)。对两例患者均在GK当天进行了立体定向成像。在我们的中心，我们使用多模态成像来确定目标，这里的两名患者都特别受益于磁共振成像(MRI，包括T1 MPR, T2 SPACE, T2 TSE, T1 MPR增强)和计算机断层扫描(CT)。在aCN的病例中，在GKS治疗前不久进行F-18 FET。两例患者均在指定时间段内由同一术者(ML, CT)使用(瑞典Elekta Instruments, AB)Perfexion型和ICON型Leksell伽玛刀 进行治疗。剂量规划使用（瑞典Elekta Instruments AB）Leksell Gamma Plan (LGP版本10.0和11.0)。病例1和病例2在GKS治疗后分别进行了6.5年和5年的MRI随访和临床门诊随访。如果怀疑不典型CN复发，则行F-18 FET。这是为进一步描述野外复发（the out-of-feld recurrence）的情况(示范病例1)，它进一步受益于第二次GKS治疗(见下文)。
病例1:
一名31岁的白人男性患者被偶然诊断为左侧脑室CN。最初诊断两年后，患者出现恶心和眩晕。MRI证实体积进展，最初的STR（次全切除术）经半脑间经胼胝体入路（via interhemispheric transcallosal approach.）进行。术前和术后MRI如图1A所示。解剖病理检查未见任何坏死或病理性微血管增生。平均MIB-1为5-7%，但局部达到10%。临床评价无显著性差异。术后MRI显示可能的肿瘤残留。F-18 FET上有离散的均摊（ a discrete capitation）。术后2年F-18 FET评估证实残留肿瘤稳定。同样，随访MRI记录小的肿瘤残留的稳定性长达3年。术后4.5年MRI和F-18 FET均显示清晰的残留CN进展(图1B)。临床评价无显著性差异。肿瘤复发采用GKS治疗(图1B)。靶体积(TV)为1.4 cc，处方等剂量体积(PIV)为1.8 cc。在50%处方等剂量线上，处方的边缘剂量为18 Gy。适形性、选择性、帕迪克指数和梯度指数分别为1.000、0.778、0.778和2.556。最初的GKS后的临床病程是平静的，直到4.5年，残留肿瘤的体积逐渐缩小。然而，4.5年时MRI显示疑似肿瘤野外复发。前者还显示在F-18 FET上的局部均摊（local capitation）。进行第二次单次分割GKS(图1C)。在50%处方等剂量下，边缘剂量为18Gy。 TV为0.49 cc, PIV为0.72 cc。适形性、选择性、帕迪克指数和梯度指数分别为1.454、0.688、0.688和2.636。最后一次随访分别在第一次GKS治疗6.5年后和第二次GKS治疗2年后进行。患者无放射副反应。随访MRI显示，治疗后的两个病灶体积均显著缩小。临床评价无显著性差异。
图1.A术前和显微手术后4年MRI;B第一次GKS时的 MRI和F-18 FET(上图)，3年后的 MRI和F-18 FET(下图);C第二次GKS时的 MRI(左图)和2年后的MRI(右图)，明显缩小。箭头指向复发，将进一步行第二次GKS治疗。
示范病例2:
一名32岁的白人女性患者，表现为头痛和步态不稳（gait deviation）。MRI显示左侧大体积CN延伸至第三脑室导致梗阻性脑积水。插入脑室外引流并进行 经半球间经胼胝体入路STR。术前和术后MRI如图2A所示。在所有标本中MIB-1均低于3%。术后的临床过程因严重的记忆缺陷而复杂化，后来在再教育的帮助下部分改善。
7年后，增强MRI显示左侧脑室前部肿瘤残留进展，脑室增大(图2B)。由于记忆缺陷恶化的高风险，不存在（retained）第二次手术切除术指征。由插入脑室-腹腔分流管(VP)的来处理脑积水。单次分割GKS治疗肿瘤进展（图2C）。
在50%处方等剂量线下，最大边缘剂量为16Gy。 TV为1.7 cc, PIV为2.5 cc。适形性、选择性、帕迪克指数和梯度指数分别为1.000、0.680、0.680和2.800。GKS治疗后的临床病程是平静的。放射外科治疗后5年(图2D)，最后一次随访MRI显GKS治疗后肿瘤体积缩小，第三脑室未治疗的残留肿瘤大体稳定。有临床稳定性。
图2A术前MRI;B术后5年MRI;C.GKS时的 MRI，用黄色显示剂量;D.GKS治疗后5年的 MRI，叠加剂量学。
讨论
在目前的文稿以及我们医院之前的经验的基础上，我们首次使用F-18正电子发射断层扫描(PET)来评估显微手术切除后或放射外科治疗后复发的小的肿瘤残留(病例1)。几项研究表明使用FET-PET的获益，因为它似乎优于氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET来评估和活检非对比增强脑肿瘤。特别是WHO II级和III级肿瘤。
FDG-PET在不典型中枢神经细胞瘤治疗中的潜在作用
通常，中枢神经细胞瘤的FDG-PET研究显示，与灰质相比，葡萄糖代谢率较低。据我们所知，Ohtani等报道的是唯一一例具有不典型组织学特征、高MIB-1和异常高的FDG摄取的CN病例。采用次全切除术（ STR）和辅助常规放疗，总剂量为50 Gy。有趣的是，在RT结束后不久，残留肿瘤中强烈的FDG摄取消失，FDG- PET被建议作为不典型CNs的潜在随访检查。同样，在aCN的例证性病例2中，术后观察到疑似离散性(discrete)FDG-PET活性增高，高葡萄糖摄取证实了局部复发和野外复发，分别为4.5年和9年。为计划第一次和第二次GKS而获得的两种FDG - PET(图2)的比较显示，第一次GK的PIV内代谢活性显著下降。
重要的是，只有少数包含少量患者群体的研究报告了FET和FDG-PET在人类脑部病变的定性和定量表征方面的直接比较。最近的一项荟萃分析表明，FET-PET在诊断脑肿瘤和胶质瘤方面比FDG-PET具有强大的优势。
其他显示肿瘤高增殖活性的影像学方法
不仅是FDG-PET，大脑葡萄糖代谢率(rCMRGI)和最小表观弥散系数(ADCmin)也被认为是高增殖活性的标记物。Mineura等报道了rCMRGl值(2.68-6.26 mg / 100 ml / min)明显低于对侧灰质(P<0.02)。与表现为冷灶的良性中枢神经细胞瘤相比，唯一一个rCMRGI与灰质相当的中枢神经细胞瘤在STR术后4个月出现再生长。Sakamoto等估计，如果ADCmin的阈值设置为0.55 10-3 mm2 / s (P<0.0001) ， aCN (MIB-1 LI>2%)可以以100%的灵敏度(95% CI 47.8-100%)和100%的特异性(39- 100%)进行区分。
MIB-1 LI值的重要性
通常报道的用于区分典型和不典型中枢神经细胞瘤的MIB-1截断值为2%。进袭性中枢神经细胞瘤的差异，取决于MIB-1级别，也可以在我们的举例病例中看到。在病例1中，MIB-1没有超过3%，即使是局部性的。即使行STR，进展出现极晚;例如，7年后。相反，在病例2中，MIB-1 LI为5.7%。即使这个体积较小的肿瘤几乎被完全切除(>99%)，复发和野外复发的发现要早得多，分别为4.5年和9年。
MIB-1 LI>2%与较短的无复发间隔有很好的文献记录。Rades等人认为3%的MIB-1是一个截断点，因为报告的局部失效率在MIB-1 LI ≦3%组为12%，而在MIB-1>3%组为48%。同样，Kaur等报道了MIB-1<4%组的4年RR为0%，而MIB-1>4%组为100%。此外，单靠STR治疗，MIB -1<4%的患者复发率为0%，而MIB-1>4%的患者复发率为100%。
在STR之后，MIB-1值应指导治疗方法的下一步步骤。如果MIB-1水平较低，应主张保守治疗并密切观察，以避免GKS或RT后发生放射副反应(AREs)的潜在风险(尽管极罕见)。如果MIB-1水平较高，由于其坡度较大，且有可能达到功能保留，应考虑辅助GKS。1997年，Schild等和2007年Leenstra等分别证实了不典型中枢神经细胞病变后辅助放疗的重要性。与RT相比，辅助GKS的主要优势是前者的剂量分布更适形和选择性，同时只进行一个治疗阶段，可能有较少的AREs。回顾性地看，病例2中的先期和术后立即辅助的GKS可能有可能避免第二次野外CN复发。
典型与不典型中枢神经细胞瘤伽玛刀手术
对于残留或复发的中枢神经细胞瘤，GKS治疗被认为是一种有价值的治疗方案。最近的几个系列报道GKS治疗CNs的令人满意的结果(例如，Yamanaka等，Genc等，Pan等，Karlssonet等)。研究队列包括22-42例患者和中位随访期从24个月到75个月不等。中位边缘剂量为12 Gy-16 Gy，肿瘤中位体积为4.9 ml至12.6 ml。5年和10年控制率分别为91%-94%和81%- 91.6%。Yamanaka等报道了两种永久性并发症，一种是瘤内出血，一种是放射副反应。此外，Karlsson等人建议进行密切的影像学监测，因为45%的患者出现脑室系统部分增大。
结论
根据我们的经验，在aCN中，F-18 FET可用于术后检查，以发现小的肿瘤残留，在GKS/RT后，或在特定情况下手术切除后的随访评估。在治疗决策中，MIB-1的作用是重要的，因为MIB-1超过2%的肿瘤具有较严重的临床病程特征。单次分割GKS是术后残留aCN和CN复发的一种有价值的治疗选择，或作为无症状小肿瘤的先期治疗。
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