《Neurosurgery》杂志2023年1月刊载[92(1):195-204.]美国、土耳其、捷克的Hussam Abou-Al-Shaar , Aneek Patel , Arka N Mallela ,等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内动静脉畸形后的慢性包裹性扩张性血肿:国际多中心病例系列。Chronic Encapsulated Expanding Hematomas After Stereotactic Radiosurgery for Intracranial Arteriovenous Malformations: An International Multicenter Case Series》（doi: 10.1227/neu.0000000000002175.）。
背景:
立体定向放射外科(SRS)为适当选择的颅内动静脉畸形(AVMs)提供了一种微创治疗方式。最近的报道描述了罕见的，发生在血管造影证实的闭塞性动静脉畸形部位的迟发性慢性包裹性扩张性血肿(CEEHs)。
目的:
探讨SRS治疗后动静脉畸形患者CEEH的发生率、特点及处理方法。
颅内动静脉畸形(AVMs)是一种罕见的包括没有居间的毛细血管床的动静脉直接交通的脑血管病变。考虑到这种高压差，它们很容易破裂，导致未经治疗的AVM颅内出血的年发生率约为2%至4%。观察、血管内栓塞、手术切除和立体定向放射外科(SRS)已被描述为AVMs的治疗方法。由于SRS具有微创性，低并发症发生率，并且能够在门诊进行，已成为脑动静脉畸形的主要治疗方式。通过在一次治疗中聚焦辐射于AVM畸形血管巢，SRS诱导血管内皮的平滑肌和肌成纤维细胞增生，逐渐导致内膜血管狭窄，并最终导致AVM闭塞（By focusing converging radiation on the AVM nidus in a single treatment session，SRS induces smooth muscle and myofibroblast proliferation of the vascular endothelium that progressively leads to intranidal vessel stenosis and eventual AVM obliteration.）。SRS的平均潜伏期为2 - 5年，直到血管造影显示AVM完全闭塞。在潜伏期内，每年出血率约为1.5%至2%。即使在确认了血肿闭塞后，少数患者仍可在动静脉畸形病灶部位发生迟发性慢性包囊性扩张性血肿(CEEH)。据估计，CEEH的事件发生率为每1000人4.5起。现有的关于CEEH的文献很少，一般限于单个机构的病例系列和几个病例报告。本研究的目的是在国际多中心病例系列中更好地描述CEEH的发病率，并描述其特征、管理和结果。
方法:
回顾性分析1987年至2021年4家国际放射外科研究基金会参与的机构中所有因颅内动静脉畸形而接受SRS治疗的患者的记录。收集并分析有关AVM特征、SRS治疗参数、CEEH表现、管理和结果的数据。
我们汇集了1987年至2021年间在4家参与国际放射外科研究基金会的机构中接受单次SRS治疗的5430名AVM患者的结果数据。如果患者患有动静脉畸形(无论治疗前是否有出血)，且接受了SRS治疗，那么就被纳入这项研究。本研究得到了各机构的机构伦理审查委员会的批准，并获得了患者的同意。来自各个机构的数据进行鉴别分析，并提交给匹兹堡大学医学中心的协调中心进行分析。随访时间少于3个月的患者被排除在分析之外。
基于参与机构的可用性，放射外科使用几种不同的伽玛刀机型(B, C, 4C, Perfexion型;Elekta AB生产)。局部麻醉后，对患者安装与MRI 兼容和血管造影兼容的立体定向头架。使用Leksell Gamma Plan软件(Elekta AB)设计治疗方案。照射剂量和等剂量参数因患者而异。放射外科手术步骤如前所述进行。
收集的基线数据包括人口统计学和病史。收集的有关AVM的资料包括初次表现、SRS治疗前出血的发生、x线特征、Spetzler-Martin分级以及SRS治疗前使用的栓塞。与SRS相关的变量包括SRS的次数、剂量、SRS治疗后发生的出血以及血管造影确认闭塞的时间。收集的CEEH变量包括SRS到CEEH之间的时间长度、表现(如果有症状)、CEEH体积、管理策略和术中并发症。在T2加权磁共振成像上，存在的CEEH是一种低信号或混合信号强度的病变，通过其明确的边界和扩张性而与放射性坏死相鉴别。CEEH体积通过椭球体积近似(将前后径、横径和头尾径的乘积除以2)得到。从5430例AVM患者中计算出CEEH发病率。对6例CEEH患者进行组织病理学分析。用荧光原位杂交技术检测血管内皮生长因子mRNA的表达水平和位置。P1克隆用刻痕翻译标记，荧光原位杂交在50%甲酰胺/10%硫酸右旋糖酐盐-柠檬酸钠缓冲液中按照标准方案进行。
收集的随访数据包括确诊CEEH后(如果采取保守治疗)或手术后的随访时间。记录术后情况及并发症。SRS治疗后，患者在6个月时常规进行MRI成像(或计算机断层扫描，如果MRI有禁忌证)，然后无论AVM是否闭塞，每年进行一次，持续3年。3年后，对患者进行纵向随访，大约每5年进行一次成像。数字减影血管造影用于在发现CEEH时确认AVM的闭塞。对于接受CEEH切除术的患者，其术后状态被定义为改善、稳定或恶化。
图1。A，初次表现时获得的轴位增强T1加权扰相梯度MRI显示左枕部动静脉畸形(箭头)。B，初次治疗时进行的颈内动脉数字减影血管造影显示AVM病灶(箭头)和扩大的深部引流静脉(箭头)。C，进行单次立体定向放射外科(最外面的绿色等剂量线代表8Gy，最里面的黄色等剂量线代表18Gy)。D，随访成像显示动静脉畸形闭塞(箭头)。E，患者在出现头痛和视力障碍后，经快速序列回波T1加权MRI检查发现左侧枕部慢性包裹性扩张性血肿。F，手术切除后T1加权MRI显示无明显残留血肿或动静脉畸形。AVM：动静脉畸形。
表1。本研究中CEEH患者的人口统计学信息、病史、动静脉畸形特征和SRS技术参数。
表2。CEEH患者的临床表现、主要临床持续时间、管理和结局
结果:
5430例患者中，15例发生CEEH，粗发生率为0.28%。女性9例，平均年龄43±14.6岁。9例患者接受手术清除血肿，6例接受保守治疗。SRS治疗后中位潜伏期为106个月发生CEEH。患者中位随访32个月，9例患者临床改善，6例患者保持稳定。CEEH切除术后无术中并发症报告，尽管1例患者术后脑膜炎，需要静脉注射抗生素得以恢复。
CEEH的发生
在这项多中心研究纳入的5430例患者中，15例患者在颅内动静脉畸形SRS治疗后发生迟发性CEEH，粗发病率为0.28%(表1)。9例患者(60.0%)为女性，首次SRS治疗时的中位年龄为45岁(19-69岁)。该系列5430例患者的平均随访时间为55.4个月。15例患者中，动静脉畸形位于颞叶5例，顶叶2例，枕叶2例，脑干、小脑、基底神经节、额叶、顶枕叶、枕颞叶各1例(表1、图1)。深部动静脉畸形位于基底神经节和脑干2例，脑叶13例。术前AVM平均体积为12.0±18.6 cm3。2例为Spetzler - Martin (SM) I级，6例为II级，2例为III级，4例为IV级，1例为V级。4例伴有静脉曲张，1例伴有动脉瘤。浅静脉引流9例，深静脉引流4例，浅深静脉引流2例。1例患者接受抗血小板治疗(阿司匹林)，无患者接受抗凝治疗。
15例患者中有5例在初次SRS治疗前有过出血，3例在初次SRS治疗前接受栓塞。11例患者接受单次SRS治疗AVM，而4例患者需要额外的SRS以实现AVM的闭塞。SRS边缘剂量平均为20.9±3.3 Gy，最大剂量平均为40.1±7.7 Gy。平均边缘等剂量线为53.1±10.3%。14例患者在SRS治疗后平均37个月(范围12.8-144个月)通过血管造影证实AVM闭塞;1例患者未接受早期血管造影确认闭塞，MRI显示Spetzler-Margin I级AVM部分缩小，需要重复SRS治疗。15例患者在最近一次SRS后出现CEEH的中位时间为106个月(24-336个月)。5例出现头痛，5例在连续随访时偶然发现，4例出现癫痫，2例出现失语，1例出现视力下降(表2)。4例CEEH患者还发现与血肿相关囊肿。
管理与结果
9例患者的持续临床症状促使其进行手术清除，6例患者采取保守治疗(主要是抗癫痫药物和类固醇)(表2，图2)。在2例无症状患者中，1例在原动静脉畸形位置附近形成囊肿，最初通过经皮立体定向穿刺引流。最终，需要切除进一步扩大的CEEH。另1例无症状患者基底神经节CEEH侵袭内囊。手术组平均CEEH容量为16.3±7.8 mL，保守治疗组平均CEEH容量为4.8±4.5 mL (P =0.004)。手术组术前平均SM分级为3.0±1.4，保守治疗组为2.3±0.8 (P = 0.27)。手术组有2例发生脑深部CEEH，保守组有3例发生脑深部CEEH。CEEH切除术后无术中并发症报告。患者被随访的中位数为32个月(范围3-299个月)。一例患者术后出现脑膜炎和硬膜外脓肿，引流和静脉注射抗生素对脓肿有反应。15例患者中有9例较初始症状有所改善，6例与最后一次随访时的初始症状相比稳定。7例术后病情好转，2例术后病情稳定。在保守治疗的患者中，2例患者较初始症状有所改善，4例保持稳定。最终，两组患者在监测期间均无临床恶化。
图2。本研究中所有慢性包裹性扩张型血肿患者末次随访时的管理和临床结果。
图3。A，低倍CEEH H&E染色显示急性和慢性出血混合区域，伴有透明样边和纤维化区域，新生血管和不规则扩张性血管周围区域。VEGF原位杂交(红色)在B， ×40放大和C， ×100放大显示VEGF主要在内皮细胞中表达，包括CEEH内的肉芽组织。CEEH，慢性包裹性扩张性血肿;VEGF，血管内皮生长因子。
组织病理学
累积起来，6例经手术切除的CEEHs的组织病理学分析显示，大量厚壁扩张血管被急性和慢性出血混合区包围。周围实质可见广泛的胶质细胞增生伴慢性淋巴浆细胞炎性聚集物，同时可见非细胞玻璃样变性、含铁血黄素的巨噬细胞区和纤维化区（Extensive gliosis with chronic lymphoplasmacytic inflammatory aggregates could be seen in the surrounding parenchyma along with areas of acellular hyalinosis, hemosiderinladen macrophages, and fibrosis）(图3A)。在切除标本中未发现残余动静脉畸形。6例患者进行原位VEGF杂交;病理分析显示，所有患者均有VEGF mRNA表达(图3B、3C)。该表达主要见于肉芽组织内皮细胞和血肿包膜。
表3。SRS治疗颅内动静脉畸形后发生CEEH的文献综述。
讨论：
SRS是治疗颅内动静脉畸形的重要治疗方法。由于闭塞后出血的风险显著降低，在血管造影显示AVM闭塞后，患者的临床和影像学随访趋于减少。由于其极为罕见，在很大程度上仍然未知CEEH的发生时间。本研究是SRS治疗AVMs 后出现CEEH的第一个国际多中心研究，也是最大的CEEH患者系列研究。它强调了手术治疗以脑叶血肿为主的大面积血肿的安全性和有效性，并为位于基底神经节、丘脑或脑干的非进展性CEEHs的保守治疗提供了初步支持。
病理生理学
尚不完全清楚CEEH的病理生理学，但对常见病理表现和生物学标志物的分析有助于为这种囊性血肿的发生提供理论依据。虽然血肿的外囊层（the outer capsular layer of the hematoma）主要是纤维化的，但内层由丰富的血管肉芽组织和肌成纤维细胞增生组成，在本研究中病理分析的血肿中可见新生血管和成纤维细胞增生。考虑到这种急性和慢性出血的血管内皮和周围区域的与辐射相关增生，以及在CEEH内没有发现活动性动静脉畸形的事实，我们假设出血不是由于未完全闭塞的动静脉畸形，而是由于脆弱的、丰富的新血管反复出血而导致的新生血管增生而随着时间的推移并扩张（Given this radiation-related proliferation of the vascular endothelium and surrounding areas of both acute and chronic bleeding—as well as the fact that active AVMs are not found within the CEEH—it has been hypothesized that the bleeding stems not from an incompletely obliterated AVM nidus but rather from a proliferation of neovasculature that then expands over time because of repeat hemorrhages from the friable,abundant new vessels）。Horisawa等报道了一例CEEH，患者接受了SRS治疗原发性震颤丘脑切开术，而不是血管畸形闭塞，支持了这一假设。任何应用SRS治疗均有可能出现——不仅仅是AVM的闭塞——都可能导致CEEH，这需要放射外科领域的持续警惕。随着SRS的使用和应用在全球范围内的持续增长，CEEH可能需要被广泛认为是任何SRS患者的长期潜在并发症。然而，鉴于文献中仅报道了一例SRS治疗非AVM后的CEEH，目前的数据还不能得出这样的结论。
早期过度增生导致血肿扩大的一个潜在相关因素是SRS靶部位VEGF的局部充裕（A potentially relevant factor in the initial overproliferation that
leads to hematoma expansion is the local abundance of VEGF at the target site of SRS.）。VEGF是一种生长因子，除其他作用外，在细胞损伤的情况下诱导血管生成。的确，在动物模型中观察到SRS治疗后VEGF的局部上调。重要的是，一些关于SRS治疗后CEEH的报道发现血肿组织中有大量的VEGF染色。虽然需要对CEEH中VEGF表达进行更大规模的研究来巩固CEEH发病机制的理论，但病理VEGF表达与观察到的包膜新生血管增生之间的初步相关性为SRS治疗后这种包裹性血肿的发生提供了一个有前景的理论。
CEEH的发生率
本研究发现SRS治疗颅内动静脉畸形后CEEH的粗发生率为0.28%，与之前 Abou-Al-Shaar等所报道的结果相当(发生率为0.63%;发生事件率为0.0045例/人-年)，并验证了这种并发症的罕见性。Abou-Al-Shaar等人此前的研究是迄今为止最大的CEEH系列研究，950例接受SRS治疗的颅内动静脉畸形患者中有6例发生了CEEH。在本研究之前，关于CEEH的文献仅限于病例报告和小的病例系列，对这种罕见疾病的发生率和治疗了解有限。据我们所知，自1996年以来，文献中共报道了21例SRS治疗颅内动静脉畸形后发生CEEH的病例(表3)。
在先前报道的病例中，首次SRS和CEEH之间最长的持续时间为18年，而在我们的系列报道中，脑干AVM首次SRS治疗后为28年。这表明有必要对SRS治疗后所有动静脉畸形患者进行纵向随访和影像学监测。本研究中包括的4例患者在AVM部位也有与辐射相关囊肿。先前的多项研究报道了SRS肿瘤后囊肿和CEEH的同时发生，并提示SRS治疗的两种并发症之间存在组织病理学关系。潜在的，照射病灶内相同的炎症过程也可能导致靶部位的液体外渗和延迟囊肿形成。
CEEH管理范式
手术切除是CEEH的标准治疗方法。在之前报道的21例病例中，20例手术切除，1例立体定向穿刺。16例临床改善，4例未见报道。在目前的研究中，9例患者接受了手术切除，6例患者接受了药物治疗。9例手术患者中有7例临床改善，4例保守治疗患者中有2例改善。手术患者均无术中并发症，但1例患者术后出现硬膜外脓肿和脑膜炎，引流和静脉抗生素治疗有效。另一个重要的考虑是血肿的位置。在6例接受药物治疗的患者中，2例病变位于脑的深部。这种严重部位的深层病变(如基底神经节、丘脑或脑干)可能更适合加强保守治疗，而不是立即手术，特别是在无症状患者中。总体并发症发生率低，临床改善机会大，本研究进一步证明手术切除对大多数脑叶性CEEH患者是一种安全有效的选择。相比之下，如果手术存在重大潜在风险，则可以考虑对深部CEEH患者进行保守治疗。
结论:
CEEH是SRS治疗AVM 罕见的晚期并发症，发生率为0.28%，中位潜伏期为106个月。在血管造影上闭塞的AVM位置处出现延迟性和症状性扩大血肿时，手术切除带来大多数患者的临床改善。对深部有无症状的稳定的小血肿的患者，保守治疗是可能的。
CEEH是SRS治疗颅内动静脉畸形的一种罕见的延迟性并发症，粗发生率为0.28%，中位潜伏期为106个月。对于有症状的脑叶性CEEH，建议手术切除。对于无症状患者和手术切除可能有高致病率的深部CEEH患者，可考虑保守治疗。了解这种罕见的实体及其管理进行早期识别和适当的干预至关重要。
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