【综述】对肺癌脑转移瘤的基本原则

《Journal of Skeleton System》2022年10月28日在线发表美国University of Florida的Joel Goeckeritz , John Cerillo , Chai Sanghadia ,等撰写的综述《对肺癌脑转移瘤的基本原则。Principles of Lung Cancer Metastasis to Brain》( PMCID: PMC9893877 )。

在全球范围内，肺癌是一种具有显著致死致残率的疾病。这种类型的癌症通常会引起大脑的转移性病变，这可能会进一步恶化结果。在这篇重点回顾中，我们讨论了肺癌转移到大脑的概述:已知的危险因素；检测和诊断手段；治疗方案包括手术切除、立体定向放射外科和全脑放疗之间的比较。这些干预措施仍在通过临床试验进行评估，并继续通过循证实践进行修改。

引言

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡的原因，也是美国癌症相关死亡的第二大主要形式。肺癌有几种类型，大致可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，后者进一步分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌伴有脑转移瘤的呼吸系统癌症病例与发病率和死亡率均显著较高相关。据估计，20%的肺癌患者在诊断时出现脑转移，高达50%的肺癌患者在病程中会出现脑转移(BrMs)。BRM的形成是一个复杂的、多步骤的过程，包括癌细胞从肿瘤生长的初始部位扩散到最终在大脑的定植。遗传分析表明，在不同的肺部恶性肿瘤中，BrMs发生过程中存在几个驱动突变:肿瘤抑制因子LKB1和KRAS突变可预测NSCLC中BrMs的发生；肺腺癌伴EGFR和ALK突变，WNT信号通路的高活性表明BrMs的发生率较高；ANGT4和PDGFRB基因上调与SCLC BrMs的发生有关。

中枢神经系统诊断

Brm通常最初是作为转移性肿瘤检查的一部分，或在临床症状出现后从影像学中检测到的;然后通过活检确诊。BrMs，特别是那些伴有神经系统症状的BrMs，与较差的预后相关。然而，如果早期发现转移灶，结果会大大改善，因此转移灶的规模更小。早期发现可允许使用微创手术，如LITT、立体定向放射外科、伽玛刀外科、全脑放疗或化疗。因此，对早期脑转移检测的研究越来越多，重点是识别危险因素。先前的研究已经确定了NSCLC中存在Brm的几个特定危险因素:女性性别；并发淋巴转移；特异性microRNA签名;中性粒细胞与淋巴细胞(NLR)比值高；神经丝轻链水平升高；存在EGFR驱动突变；血清CEA、S100B、原载脂蛋白A1 (apo A-1)、Ki-67、VEGF-C、caspace-3和钙水平升高。孙晓明，等。他们甚至假设单用原载脂蛋白A1和S100B可以独立准确地诊断转移性脑肿瘤；这可以使临床医生在进行转移性工作时实施预防性治疗，如颅内照射使用啮齿动物模型的临床前研究表明，通过使用分子MRI和造影剂，可以早期发现BrMs，以突出肿瘤血管因子ALCAM21和VCAM-1。也应考虑常规的术前和术后影像学检查:Yokoi等的研究显示，155例和177例非鳞状细胞肺癌患者围手术期，CT和MRI分别有6.8%和7.1%的患者出现脑转移。临床前啮齿动物研究还表明，即使在微转移阶段，也可以通过筛查尿液代谢物诊断脑转移；然而，这些并不是肺癌所特有的机器学习算法的发展也被证明是一种有前途的早期检测方法。机器学习是通过使用算法教机器一个具有已知预测因子和结果的数据集来执行的。然后机器学习到的东西可以用于诊断未知数据集的诊断。Cho(2021)对12项使用经典机器学习和深度学习的MRI模式研究进行了系统综述和荟萃分析，结果显示，检测脑转移病灶的准确度分别为88.7%和90.1%。值得注意的是，2018年之后，研究基本上已经过渡到使用深度学习，这是使用人工神经网络的机器学习的一个子集Wang(2014)开发了一种机器学习模型，以患者人口统计学和临床因素为变量，预测肺癌患者脑转移的发生，准确率在贝叶斯网络模型中高达83%。Zhao(2018)根据肺腺癌患者的miRNA表达，使用机器学习预测脑转移的存在，准确率为91.4%。我们在表1中总结了早期CNS检测的方法。

表1。肺癌早期发现BrMs的已知危险因素和临床前研究总结。

已知危险因素	晚期肿瘤分级、分期和大小
	血清CEA、S100b、Apo A-1、Ki-67、VEGF-C、caspace-3、钙、NLR、NFL升高
	女性
	淋巴播散
	腺癌，EGFR突变
	mRNA-378, hsa-miR-210, has-miR-214, hsamiR-15a
临床前研究	分子学MRI(专用于ALCAM和VCAM的对比增强)
	使用MRI的机器学习模型
	肺切除术的常规围手术期成像
	使用miRNA表达的机器学习模型
	使用人口统计和患者因素的机器学习模型
	尿液代谢物

影像方法

在BrM的诊断中，有几种成像方式可供选择。磁共振成像(MRI)是主要用于脑部病变患者脑肿瘤诊断和定位的方式，该设备具有较高的可用性、相对较高的分辨率和出色的软组织表征能力;此外，通过特定的序列，可以测量细胞凋亡、细胞密度或血管生成等补充生物学信息(弥散加权MRI或灌注加权MRI )。某些顺磁造影剂(CA)也可以显示受损的血脑屏障(BBB)。该方法的缺点是对肿瘤组织缺乏特异性，这使得检测恶性肿瘤、监测癌症进展或检测潜在的病变生长具有挑战性。此外，MRI不能评估手术、化疗或放疗后的治疗效果，也不能评估炎症、脱髓鞘、梗死和缺血的数量。

一种被称为正电子发射断层扫描(PET)的分子成像技术，可以检测放射性示踪剂发射的光子，是另一种广泛应用于脑癌患者的先进成像技术。使用PET成像，代谢过程，如葡萄糖代谢和氨基酸摄取，可以非侵袭性和定量测量。尽管如此，PET无法区分灰质和白质结构异常。PET还受到其较低的空间分辨率的限制，无法检测大脑活动的快速变化。然而，PET确实具有能够与其他成像方法共同配准医学图像的优势。在肿瘤学中，整合这两种技术来开发同时的多模态成像尤其重要，因为它允许临床医生在几种诊断生物标志物的帮助下评估肿瘤微环境。

混合PET/MRI扫描仪可实现高分辨率代谢和解剖成像。该方法结合了PET的高灵敏度和MRI的高分辨率，提供了解剖细节的全面图像。当试图了解肿瘤特征并确定手术或放疗是否更合适时，这些PET和MRI联合检查可能被证明比独立检查更有优势。然而，没有确凿的证据表明PET/MRI在肿瘤学方面优于PET/CT，与PET/CT系统相比，混合PET/MRI系统通常需要较长的扫描时间，并且与较高的成本相关。

放射性药物的选择应基于所检查肿瘤的特点。PET示踪剂如[18F]氟脱氧葡萄糖(FDG)是最常用的，因为肿瘤细胞比健康组织表现出更高的糖代谢。在癌细胞中，[18F] FDG在穿过血脑屏障后被捕获。20世纪70年代早期，β -释放14Cdeoxyglucose (DG)被证明是血脑屏障的一种交叉物。通过己糖激酶系统，[18F] FDG被葡萄糖转运体磷酸化并运输到细胞中。因此，由于它不能被代谢，它会长期存在于组织中。[18F]尽管FDG在临床实践中广泛使用，但其特异性低，显示正常大脑的高背景摄取。基于氨基酸的PET示踪剂是针对这些限制而开发的。可以证明，这些氨基酸示踪剂在恶性肿瘤中升高是因为蛋白质合成不受调控，这是细胞增殖增加的症状。最常见的例子是3 ' -脱氧-3 ' -[18F]氟胸苷([18F] FLT)， 3,4-二羟基-6-[18F]-氟- l -苯丙氨酸([18F] FDOPA)和[11C]蛋氨酸([11C] MET)。

治疗

目前肺癌BrMs患者的治疗包括支持治疗、手术切除和放疗。姑息治疗在BrM管理中的整合也应作考虑，因为它已被证明可以极大地改善生活质量、食欲和情绪；并且与较好的生存率相关，尽管较少积极的治疗。支持性药物，如类固醇和抗癫痫药物，也已证明与传统放射治疗结合使用可提高生存率。

外科管理

外科切除BrM的讨论最好通过概述临床表现的不同子集来理解。一个子集是当肿瘤体积较大并引起严重的神经症状时，如肿块效应。前者通常属于本质上必然更紧急或紧急的类别，通常需要加速神经外科干预。这种表现背后的机制可能是由于肿瘤本身对脑组织的直接压迫，或由于不受控制的脑水肿继发增加颅内压并可导致急性疝综合征。]鉴于一些证据表明脑转移灶比原发肿瘤引起更严重的脑水肿，这可能进一步增加了通过切除肿瘤对这些患者进行快速神经外科干预的重要性。

另一类符合手术切除标准的患者是脑转移灶不大或引起严重神经系统症状，但颅内疾病受限、全身疾病得到控制且患者功能独立的患者。此外，如果只有一个病灶，手术往往是肺癌颅外转移的首选。鉴于放射治疗是肺癌脑转移的常用治疗方式，描述在这些情况下何时首选手术也是很重要的。这通常是由对放射治疗有抵抗性的原发性肺癌引起的BrM的情况。对于这类患者，过去接受过放射治疗的患者也经常需要进行手术，因为这通常是明确区分放射相关组织坏死和肿瘤转移的必要条件。最后，在多发性脑转移患者中，手术切除通常是主要病变的指征。图1概述了上述指示。

图1。治疗脑转移瘤（BrMs）工作流程总结。

放疗

治疗转移性脑病变的放射治疗主要分为立体定向放射手术(SRS)和全脑放疗(WBRT)。SRS是一种非侵袭性的放射治疗形式，它使用集中的多焦点辐射束来破坏组织。SRS有多种放射递送方法:伽玛刀、直线加速器(Linear accelerator, LINAC)和质子束治疗。伽玛刀手术在非常小的手术范围内使用伽玛辐射，而LINAC使用x射线辐射，具有较大的操作灵活性。质子束治疗就像伽玛刀和LINAC;然而，它使用质子或中子而不是光子，并被认为可以防止与传统疗法相关的一些有害副作用。与SRS的集中性质相反，全脑放疗(WBRT)是将整个头盖骨暴露于辐射中。

WBRT是目前治疗多发性转移NSCLC患者BrMs的标准。虽然对于其他形式的brm, WBRT正在被SRS取代，但它仍然是NSCLC和SCLC转移的标准。SRS和WBRT可以单独使用，也可以与其他模式联合使用。文献报道，除SRS外，WBRT对治疗后的认知功能有负面影响，但总体上癌症复发率较低。Aoyoma等报道，SRS + WBRT的肿瘤复发率约为45%，单用SRS的肿瘤复发率约为75%。Brown等发现，接受SRS+WBRT治疗有1-3个肺癌脑转移的成年患者(n=48)与单独接受SRS治疗的患者(n=63)相比，术后认知评分和神经功能恶化更差。这些研究表明，与单独的SRS治疗相比，使用SRS联合WBRT可能导致更差的认知结果，但肿瘤复发率较低。

SRS和WBRT在剂量和分割次数上存在差异。“分割”是指将放射治疗的总剂量分成多次治疗，最大限度地提高放射治疗的效果。这是通过与癌细胞细胞周期中的放射敏感阶段相关的有规律的时间间隔给予辐射来实现的。SRS治疗通常包括一次剂量为15-24Gy(Gy)的分割。然而，新疗法，如大分割SRS (HF-SRS)，提供多次分割，最近已被证明可以提高大(>3厘米)肿瘤的疗效并降低毒性[deliver multiple fractions, have recently shown to increase outcomes and decrease toxicity for large (>3cm) tumors]。这种方法的一个局限性是在不同剂量之间肿瘤细胞可能再生。与单次剂量SRS相比，WBRT以多次分割给量。WBRT照射整个头盖骨，通常以3Gy的10次分割给量。文献表明，大于3 Gy的剂量可能与WBRT相关的神经毒性作用有关。WBRT可能导致认知能力下降，但也可能治疗影像学未发现的微转移。当电离辐射进入组织时，会产生大量的自由基，这些自由基与血液中的氧气结合，破坏周围的组织。研究表明，缺氧会降低放疗效果，因为游离氧会自由基化。因此，低氧肿瘤需要2.5-3倍的辐射剂量才能达到与非低氧肿瘤相同的疗效。分割方案允许血液回流到肿瘤细胞，增加可供电离的氧气量和放疗的总体有效性（ increasing the amount of oxygen available to be ionized and the overall effectiveness of radiotherapy.）。

表2。全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)的比较总结。

治疗类型	治疗	剂量/分割	获益	缺点
WBRT	照射整个头颅	多次小剂量分割治疗3 Gy × 10次	可以治疗影像上未见的微转移	健康组织受照较大剂量
SRS	多焦点射线束只集中在肿瘤上	单次或多次高剂量分割/治疗15-24 Gy × 1次分割	降低对>3cm的肿瘤的毒性;限制对健康组织的辐射剂量	肿瘤复发几率较高

结论

肺癌患者发生脑转移仍然是全球范围内的一个主要健康问题。这些转移性肿瘤显著增加了患者的致死致残率。尽管医疗技术不断进步，但目前还没有一种治疗方法没有副作用或缓解率低:仅手术切除就会引起对未经治疗的微转移酶的关注;放射治疗与总体认知能力下降有关。在立体定向放射外科和全脑放疗中，已经研究了最佳剂量和分割，以寻找最佳方法，但结果并非没有缺点。最终，改善致死致残率最有希望的选择在于尽早发现脑转移;因此尽量减少治疗的强度，从而减少不良后果。