《Pituitary》. 2023年9月12日在线发表University of Toronto的Kaiyun Yang , Sabrina L Begley , Daniel Lynch , 等撰写的《垂体转移瘤：病例系列和概况性综述。Pituitary metastases: a case series and scoping review》（doi: 10.1007/s11102-023-01349-w. ）。
目的:
了解垂体腺转移瘤的自然病程及最佳治疗策略。
最早由Ludwig Benjamin于1857年报道垂体转移瘤，随后由Harvey Cushing于1913年报道。垂体转移瘤通常无症状，于尸检中发现。随着全身治疗的进步和癌症患者生存期的延长，在过去的几十年里越来越频繁报道垂体转移瘤。症状通常是非局灶性和非特异性的，如疲劳和头痛。垂体转移瘤的影像学表现与垂体原发性病变相似，表现为视觉功能障碍、内分泌异常等重叠症状。有报道认为垂体转移瘤往往累及垂体后叶，因此可能导致尿崩症。通常由治疗临床医生自行决定，放疗和手术切除都被用于治疗垂体转移瘤，但没有直接比较治疗结果。由于文献报道的病例数量有限，我们对垂体转移瘤的认识仍然非常有限。
这篇文稿提出了对单中心经验的回顾以及文献中已有的报道，目的是更好地了解该实体的独特临床特征和自然史，并比较不同方式的治疗效果。
方法:
我们对在我院治疗的患者进行了回顾性病史复习，并对该主题进行概述性综述。
病史复习
本研究的这一部分是回顾性的，使用了为研究目的而收集的患者登记数据。这项研究得到了多伦多大学机构伦理审查委员会的批准，并在登记时获得了患者的同意。回顾性检索2007年7月1日至2020年6月30日在该机构诊断为垂体转移瘤的患者。结果按照STROBE指南报告。
在这个机构，所有脑转移瘤患者都在一个多学科的脑转移瘤会议上进行讨论，该会议由神经外科和放射肿瘤学组织，患者的内科肿瘤学家也参与其中。垂体病例，包括所有怀疑转移瘤的病例，也在垂体会议上与神经影像学、内分泌学和眼科学进行讨论。所有患者均由相关专家随访，进行常规内分泌功能检查和年度视野检查，并在初步诊断和治疗后每三个月进行一次脑磁共振成像(MRI)检查。
文献综述
根据JBI证据综合手完成概述性综述，并使用PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)扩展概述性综述清单(PRISMA-SCR)报告结果。在与一位医学图书管理员协商后，三位审稿人在PubMed、EMBASE、SCOPUS和Web of Science中进行了电子检索。从到2021年7月23日建立的每个数据库进行了搜索。我们使用了一些受控词汇和关键术语，包括但不限于“垂体腺”、“脑肿瘤”、“放射外科”、“外科”、“免疫治疗”、“药物治疗”、“活组织检查”和“保守治疗”[ “pituitary gland”, “brain neoplasms”, “radiosurgery”, “surgery”, “immunotherapy”, “drug therapy”, “biopsy”, and “conservative treatment”. ]。没有使用过滤器。目的是确定在成人患者中报道垂体转移瘤的研究。两位独立审稿人(SLB和DL)筛选了所有的标题和摘要，排除了儿科研究、会议摘要、非英文发表或无英文翻译的研究，以及专注于原发性、非转移性垂体病变的研究。如果研究不包括患者水平的治疗或结果数据，则将其排除。在Cochrane中央对照试验注册库或Cochrane系统评价数据库的基本检索中未发现相关试验或综述。两位审稿人之间关于纳入或排除研究的任何分歧都通过与第三位审稿人(KY)达成共识来解决。
数据收集
收集的资料包括原发癌组织学、肿瘤大小、原发癌与垂体转移瘤诊断之间的潜伏期、全身性疾病的程度以及内分泌和视觉障碍等症状。治疗相关参数包括手术切除、化疗和放疗。结果包括视觉症状改善、内分泌症状改善、影像学病灶反应、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态、总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
结果:
回顾性分析7例患者，平均年龄59.6岁。原发组织学包括乳腺癌(4例)、黑色素瘤(1例)、肾细胞癌(1例)和肉瘤(1例)。2例患者有垂体前叶内分泌功能障碍，其中1例患者仅有视觉症状。所有患者均接受放射外科治疗，其中2例还接受了手术切除。总生存期为6.5 - 117个月。
文献综述从71项研究中确定了166例患者。最常见的原发癌症是肺癌(27.7%)，其次是乳腺癌(18.7%)和肾癌(14.5%)。内分泌功能障碍107例，其中尿崩症41例，垂体功能低下55例，110例出现视觉损害。107接受放疗，96接受手术切除，44例接受全身化疗/免疫治疗。手术与视力改善的可能性增加和内分泌正常化的可能性降低显著相关。影像学退缩预测视力改善。中位总生存期为9.9个月(范围:0.2-96个月)。
回顾性患者队列
回顾性病例复习发现2007年至2020年期间治疗的7例患者(表1)。诊断时的平均年龄为59.6岁。其中女性4例，男性3例。原发癌症包括4例乳腺癌，黑色素瘤、肉瘤和肾细胞癌各1例。4例患者有全身转移，其中3例也有其他颅内转移。一名患者被诊断为垂体转移同时诊断有乳腺癌。其他患者从初诊到累及垂体的潜伏期为1 - 98个月;所有患者在垂体转移瘤诊断前有已知的癌症诊断。仅有2例患者出现内分泌功能障碍，1例为全垂体功能减退症，1例为甲状腺功能减退和性腺功能减退症。1例患者表现为视力下降。平均病灶大小13.2 mm(范围6- 19)。所有7例患者均接受放射治疗(RT): 4例接受立体定向放射外科(SRS)， 2例接受(IMRT)， 1例接受全脑放疗(WBRT)。2例患者行手术切除，均行放射治疗(SRS和IMRT)。生存期为6.5至117.8个月，无进展生存期为6.2至18.4个月。所有患者报告的ECOG表现状态均为0或1。随访期间无患者死亡。
文献综述
最初的文献筛选确定了与所选搜索词相关的5,989项研究(图1)。基于标题或摘要的不相关性，5,831项研究被排除。在审查的147个全文中，根据排除标准排除了66个全文。另外10项研究被排除在外:9项是由于缺乏患者临床细节，1项是由于患者数据重复。最终分析纳入了71项研究。在71项研究中，51项是单例病例报告，20项是2 - 18例患者的病例系列，最终形成了166例独特患者的队列(表2)。
病人的特点
患者的平均年龄为58.5岁(范围:17-86岁)(表3)。男性(83,50%)和女性(83,50%)人数相等。最常见的原发癌症是肺癌(46,27.7%)、乳腺癌(31,18.7%)、肾癌(24,14.5%)、甲状腺癌(14,8.4%)、胃肠道癌(11,6.6%)和前列腺癌(10,6.0%)。47.6%的患者确认有垂体外的额外转移(包括颅内和颅外转移)，尽管并非所有研究都一致报道了这一点。从原发性肿瘤诊断到确认垂体受累的中位潜伏期为6.5个月(范围:0-324);这些数据被报道的75例患者中有29例同时诊断为原发性癌和垂体转移，并且在诊断为转移性疾病之前没有已知的癌症病史。107例(64.5%)患者在就诊时出现内分泌功能障碍，其中全垂体功能低下55例，尿崩症41例，高泌乳素血症15例。41例患者表现为特异性前激素异常-甲状腺功能减退、皮质醇减退、性腺功能减退和胰岛素样生长因子(IGF-1)低-没有全垂体功能低下。110例(66.3%)患者出现视力障碍，其中视野缺损45例，视力下降33例。病变大小以体积或最大尺寸报告。平均病变体积3.69 cc(范围:0.14 - 18)，平均病变尺寸27.1 mm(范围:8 - 85)。平均病变直径(25.28±21.7 vs. 25.3±10.8)差异无统计学意义;P =.562)或病变体积(4.29±2.9比3.42±3.9,P =.498)。在组织病理学检查中，7例患者发现并发原发性垂体病变(6例腺瘤和1例癌细胞瘤)和转移(3例乳腺，2例肾脏，1例胃肠道，1例黑色素瘤)。
治疗
162例(97.6%)患者接受了包括放疗、化疗和手术在内的垂体转移治疗，包括联合治疗(68例，40.9%)或单独治疗(94例，56.6%)(表4)。107例(64.5%)患者接受了SRS(61例)或WBRT(14例)、IMRT(6例)、外放射治疗(EBRT)(5例)或未指定的放疗(21例)。14个病人中的8个接受WBRT的患者还接受了额外的颅内放疗:5名患者对病灶进行了额外的放疗，2名患者在SRS后复发后接受了WBRT, 1名患者在WBRT后复发并继续接受补救性SRS。44例(26.5%)患者接受了全身化疗，包括靶向免疫治疗和激素治疗，尽管通常不清楚这种治疗是用于治疗垂体病变、原发疾病还是并发转移。手术切除垂体病变96例(57.8%)，经蝶窦(TSP)切除76例，开颅13例，同时行TSP和开颅4例，未明确3例。46例(27.7%)患者同时接受手术和放疗(伴或不伴化疗)。6例患者复发后需要补救性治疗，包括(1)再手术和再放疗，(2)SRS， (3) WBRT， (4) IMRT，(5)未明确放疗，(6)再开颅手术。
病人的结果
125例患者报告了治疗反应，包括症状学或影像学反应。在110名出现视觉症状的患者中，87人有随访信息:64人报告有一定程度的改善(从最小到完全解决)，15人报告没有变化，7人出现新的或恶化的症状。68例患者治疗后出现内分泌功能障碍，其中58例患者先前存在异常。11例患者治疗后改善，23例无变化，4例症状加重，26例出现新的异常，4例出现混合反应(一种激素缺乏症改善，另一种激素缺乏症恶化)。治疗后新的或加重的内分泌异常包括DI (尿崩症);垂体功能低下，或两者兼有。91例患者有影像学反应。47例患者的病变大小减小(从部分缓解到完全缓解)，25例患者保持稳定，13例患者增大。其余6例患者病变大小初始增大，第二轮治疗后病变大小减小。采用Logistic回归分析预测治疗方式(放疗、化疗和手术)和影像学反应(消退、稳定或进展)对症状反应(视觉和内分泌)的影响。在治疗方式方面，该模型在视力改善(X2 (df 3)=18.351, p= 0.01)和内分泌改善(X2 (df 3)=9.78, p= 0.021)方面具有统计学意义。手术与视力改善的可能性增加(p= 0.001)和内分泌改善的可能性降低(p= 0.046)有统计学意义的显著相关。放疗和化疗对预测治疗后视力和内分泌变化无显著影响。对于影像学病变反应，该模型在视力改善方面具有统计学意义(X2 (df 3)=10.153, p= 0.017);影像学退缩与视力改善的可能性增加有统计学意义(p= 0.004)。病变稳定性和进展无显著预测作用，内分泌改善模型无统计学意义。报告了108例患者的总生存期(OS)，中位生存期为9.9个月(范围:0.2-96个月)。无进展生存期(PFS)仅报告了27例患者，中位PFS为12个月(范围:0-112)。69名患者在最初研究的随访期内死亡。
讨论：
垂体转移瘤是罕见的肿瘤事件。本研究回顾了7例患者的单中心经验，并进行了文献综述，总结了166例患者的临床模式和治疗范例。尽管报告不一致，但范围审查的结果确定了有趣的临床特征，并比较了不同治疗方式的患者结果，包括症状学和影像学反应以及对生存的影响。基于这些数据和机构经验提出的诊断和治疗算法包括在图2中。
表现与诊断
随着癌症治疗、诊断工具、影像方式和患者随访记录的改进，人们对垂体转移瘤的认识越来越高。垂体转移瘤约占脑转移的1%。先前的报道假设存在垂体内的泌乳素使该腺体成为乳腺癌转移的有利位置。同样，大多数病例系列是由乳腺癌患者组成的。然而，综合范围审查发现，最常见的原发癌症是肺癌(27.7%)、乳腺癌(18.7%)和肾癌(14.5%)。这反映了乳腺癌和肺癌的全球患病率(每一种癌症占所有新发癌症的11%以上)。鉴于肾癌仅占所有新发癌症病例的2%，在本综述中，肾癌的发病率令人惊讶地普遍。虽然黑色素瘤是脑转移瘤常见的主要来源，且极易向脑部扩散，但仅发现5例黑色素瘤转移累及垂体。垂体转移无性别差异。受影响患者的平均年龄为59岁，这与本病的自然史一致，因为癌症在老年患者中更为普遍，转移往往是长期疾病的并发症。
垂体转移发生在疾病广泛播散的情况下。在概述性综述中，47.6%的患者有其他转移(颅内和颅外)。病例系列中的4例患者有全身转移，其中3例有其他颅内病变。垂体的转移途径包括(通过体循环或垂体门静脉系统的)血液和(从颅底或从脑膜系统经鞍上池)直接延伸。
既往研究表明，大多数垂体转移瘤临床无症状，仅有2.5-18.2%的患者出现视力下降或内分泌功能障碍。概述性综述确定了较高比例的有症状患者——64.5%有内分泌功能障碍，66.3%有视力损害——可能反映了对有症状患者报告的偏见。垂体转移患者中垂体功能低下和尿崩症均有报道，垂体功能低下发生率平均为27.7%，DI（尿崩症）发生率显著在27%- 70%之间。既往报道认为垂体转移倾向于后叶腺体，可能是因为后叶腺体血管化程度高，便于癌细胞分布。此外，相对于垂体前叶，垂体后叶的体积更小，这意味着较小的体积转移可能涉及更大比例的正常垂体后叶组织，导致小体积病变发生尿崩症（DI）。然而，与DI(41例)相比，概述性综述发现了更多的全垂体功能低下病例(55例)。同样，两个病例系列患者表现为垂体功能减退，但没有DI（尿崩症）的证据。Kano等人提出，鉴于垂体功能减退症状可被全身性肿瘤疾病所掩盖或归因于其影响，垂体前叶功能障碍的发生率可能被低估，而DI的发生率可能被低估。
25-30%的垂体转移患者出现视力损害。同样，只有1例患者出现视力下降。在文献回顾中，66.3%的患者表现为视力障碍。有视觉症状和无视觉症状的患者之间的病变大小没有统计学上的显著差异，尽管这可能是由于样本量小。
由于在症状学和影像学表现上的重叠，将垂体转移瘤与垂体腺瘤区分是具有挑战性的。患者病史至关重要，包括原发性肿瘤很可能累及垂体和转移到其他器官的病史。临床上转移和腺瘤的表现有很多重叠，并伴有内分泌和视觉障碍。DI罕见合并腺瘤，其存在可能促使人们考虑转移性病变。然而，DI的缺失不应影响医生在鉴别诊断中考虑垂体转移。在MRI上，垂体转移通常会导致垂体(尤其是后叶)和垂体柄增厚或结节，而垂体腺瘤伴垂体柄移位则表现为更均匀的增强模式。此外，在T1加权MRI上看到的正常垂体后叶信号强度的丧失可能表明后叶受累，并可将转移与原发性垂体前叶病变区分。由于肿瘤的快速生长和破坏鞍结节或骨提示恶性肿瘤，随访影像至关重要。
此外，在垂体腺瘤中沿视交叉和视神经束的水肿很少见，但在垂体转移瘤中更为常见。垂体转移的另一种罕见现象是碰撞瘤的存在，在碰撞瘤中，转移细胞形成原发性垂体病变，特别是高度血管化的垂体腺瘤。本文报告碰撞性肿瘤7例，其中腺瘤6例，嗜酸细胞瘤1例。
治疗
垂体转移瘤的治疗包括手术、放疗(包括SRS、部分脑或WBRT)、化疗和免疫治疗，以及必要的内分泌激素替代。决定使用哪种治疗方式可能具有挑战性，建议采用多学科治疗方法，包括神经外科医生、耳鼻喉科医生、放射肿瘤科医生、神经肿瘤科医生和内分泌科医生。我们医院所使用的治疗方法包括有提示症状的患者或已知转移性疾病的患者，通过MRI筛查发现垂体病变(图2)。所有内分泌或激素功能障碍的患者都应接受适当的外源性纠正，而那些有明显水肿的患者可能需要使用类固醇，而不管垂体功能如何。手术适应证包括大肿瘤引起明显肿块占位效应及相关症状(视力障碍、影像学视交叉移位、梗阻性脑积水、下丘脑功能障碍)，或肿瘤病史不详，需要进行组织诊断。决定开颅还是TSP是基于与典型垂体手术相同的适应证。
内镜下经蝶窦手术是合理的一线术式，尤其是以前视觉通路减压为目的。经颅入路可用于血管闭塞、鞍上及颅内扩展的大病变。对于没有视交叉压迫或视力受损的小病变患者，对辐射敏感的病变(如乳腺或肺组织)，更容易出血的病变(如黑色素瘤和肾细胞癌)，以及医学上不适合手术干预的患者，最终RT可能会受益。对于距离视交叉足够远的病变，推荐采用SRS，而对于接触视交叉的肿瘤，则首选采用大分割术。全身或颅内转移的患者，或具有靶向基因的患者，是全身治疗的候选者，通常联合手术和/或放疗（RT）。
我们回顾了96例接受垂体转移瘤切除的患者，其中大多数接受了经蝶窦切除。手术可以进行组织诊断，因此有助于制定合适的术后辅助治疗方案。手术切除改善视觉症状的可能性更高，但影响内分泌功能。这与文献一致:Feiz-Erfan等使75%的患者实现了视力矫正，尽管与经蝶骨途径相关的并发症发生率很高。切除的好处包括立即减压前视觉通路，有可能改善视力和减轻肿块效应，但这必须与附近结构损伤的潜在风险相平衡。仔细解剖，手术切除视力恢复是可能的，但如果没有受到损害，内分泌功能可能会下降。然而，手术往往考虑到患者的整体预后和完全切除的困难，因为转移瘤经常侵袭周围的骨或静脉窦。尽管如此，在这些患者中，视力恢复可能会提供显著的生活质量益处。放疗既可作为手术切除的辅助手段，也可作为最终手段。确定性放疗的侵袭性较小，需要较短的恢复期，有利于对放射敏感的组织学、不毗邻视神经器官或需要减压的小病变，以及不适合手术的患者。所有7例患者均接受放射治疗，保持良好的表现状态，中位PFS为15.3个月。107例文献患者接受放射治疗作为其转移治疗的一部分;61例(57%)患者接受了SRS治疗，14例患者接受了WBRT治疗(其中一半患者也对受影响的垂体进行了SRS“推量（boost）”)。在单独接受RT治疗的46例患者中，随访时13例视力改善，25例病变消退。此外，在最初进展后需要补救性治疗的6例患者中，有4例接受了病变消退的放射治疗。概述性综述分析没有显示出在较小的回顾性队列中出现的强有力的反应，分析也没有显示辐射对结果的显著影响。有必要进一步研究放射治疗的最佳模式、剂量、技术和正常组织限制。
SRS正变得越来越受欢迎，因为其高度适形的性质和急剧的剂量下降使得治疗转移仅需对视觉器官、下丘脑、脑干和剩余正常垂体组织的最小辐射。对于与视觉器官接触的肿瘤，大分割可能更可取，因为它允许更高的总剂量传递，同时保持安全，并且据报道局部控制得到改善。
尽管免疫治疗和化疗的进步有助于提高患者的生存率和增加垂体转移的检测，但由于中枢神经系统渗透性差，仍然缺乏治疗颅内转移的选择。有报道称，通过多种治疗方式实现局部肿瘤控制可提高生存率;由于无法实现全切除，单纯手术通常不会导致生存率的差异。尽管有多种选择，但垂体转移瘤的治疗通常被认为是姑息性的。总生存期为6至12.9个月，该队列的中位生存期同样为9.9个月。通常，生存与垂体病变本身无关，而与全身性疾病负担有关。只有26例患者报告了PFS，中位时间为12个月。这可能反映在临床病程较好的患者中报告PFS的选择偏倚。遗憾的是，目前尚未发现能显著改善患者预后的治疗方法。预后可受原发组织学和全身性疾病控制的影响。多发转移瘤、原发性和垂体转移诊断之间的短潜伏期以及年龄较大也被认为是预后不良的因素。考虑到影响患者预后的变量数量，进一步的研究将有助于更好地了解这种罕见疾病的治疗效果。有利的临床疗程。遗憾的是，目前尚未发现能显著改善患者预后的治疗方法。预后可受原发组织学和全身性疾病控制的影响。多发转移瘤、原发性和垂体转移瘤诊断之间的短潜伏期以及年龄较大也被认为是预后不良的因素。考虑到影响患者预后的变量数量，进一步的研究将有助于更好地了解这种罕见疾病的治疗效果。
限制性
像文献中的大多数报告一样，这个单一中心的经验只包括了7名患者的数据。虽然文献综述是系统的，并且包括了所有通过预先确定的搜索词确定的可用研究，但数据收集受到每个研究提供的可用信息和数据点的限制。患者级数据的报告在使用的指标和信息的特异性方面是不一致的。三位独立审稿人筛选了所有符合条件的研究;然而，该范围审查无法控制发表偏倚。关于垂体转移瘤对总体生存的影响的数据有限(由于缺乏一致的报道)，并且可能因发表高于平均水平的治疗成功和生存而存在偏见，正如报告PFS的患者亚组的中位OS所见。虽然对不同治疗方案在改善患者症状方面的有效性进行了比较，但任何结论的强度都受到所收集数据质量的限制，并且无法一致地记录每个患者对治疗的病变和症状反应。
结论:
本综述显示放射外科和手术切除都是治疗垂体转移瘤的常用方法，疗效良好。视力改善更可能在手术切除后发生，可能以内分泌功能障碍为代价。尽管有治疗和影像学反应，患者的生存期仍然不到一年。
本研究提出垂体转移瘤患者诊断和治疗的回顾性的病例系列和全面的概述性综述。最常见的原发组织学是肺癌、乳腺癌和肾癌。有症状的患者以内分泌和视觉功能障碍最常见，分别占64.5%和66.3%。虽然这些症状与原发性垂体病变的症状有明显重叠，但如尿崩症合并有癌症病史，则更值得怀疑转移。放疗和手术治疗垂体转移瘤似乎都有效。视力反应预测手术改善，但内分泌反应的可能性较低。病变消退可预测治疗后视力，但不能预测内分泌改善。患者中位生存期为9.9个月，可能反映了患者所经历的全身性疾病负担。鉴于这种疾病的罕见性和无法进行有关治疗的随机试验，合作研究和协作对于改善患者的预后至关重要。
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